Disitamab Vedotin Plus Cadonilimab u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem žlučovodů HER2

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně souhlasit s účastí ve studii a podepsat informovaný souhlas;
2. starší 18 let (včetně 18 let), bez ohledu na pohlaví;
3. Očekávané přežití ≥12 týdnů;
4. skóre fyzického stavu ECOG bylo 0 nebo 1;
5. Pro ženy: měly by být chirurgicky sterilizovány, po menopauze nebo by měly souhlasit s používáním lékařsky schválené metody antikoncepce (např. nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulky nebo kondomy) po dobu trvání studijní léčby a 6 měsíců po jejím ukončení. studijní období léčby; musí mít negativní těhotenský test z krve 7 dní před podáním studovaného léku a nesmí kojit. Pro mužské subjekty: měli by být chirurgicky sterilizováni nebo souhlasit s používáním lékařsky schválené metody antikoncepce během a 6 měsíců po ukončení studijní léčby;
6. Schopný porozumět požadavkům zkoušky. Ochotný a schopný dodržovat zkušební a následné postupy.

7. Přiměřená funkce orgánů

   1. Funkce kostní dřeně: (bez transfuze během 14 dnů před screeningem, bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF], bez použití lékové korekce): i. Hemoglobin ≥90 g/l; ii. Neutrofily ≥1,5x109/l; iii. krevní destičky ≥100×109/l;

   2. Renální funkce: vypočtená clearance kreatininu* (CrCl) ≥ 60 ml/min, protein v moči < 2+ nebo 24hodinová (h) kvantifikace proteinu v moči < 1,0 g. Pro výpočet CrCl bude použit Cockcroft-Gaultův vzorec;

      * Cockcroft-Gaultův vzorec se použije k výpočtu CrCl CrCL (ml/min) = {(140 – věk) × hmotnost (kg) × F}/ (SCr(mg/dL) × 72), kde F = 1 pro muže a F = 0,85 pro ženy; SCr = sérový kreatinin

   3. jaterní funkce: (žádná infuze albuminu během 14 dnů před screeningem): Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5×ULN (subjekty s Gilbertovým syndromem umožňují celkový bilirubin ≤3×ULN) U subjektů bez jaterních metastáz aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza ( ALT), alkalická fosfatáza (ALP) < 2,5 x ULN; U subjektů s jaterními metastázami, ALT a AST≤5×ULN, ale bez zvýšeného bilirubinu;
   4. Koagulační funkce: Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5 ​​× ULN (pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu a INR a APTT nejsou v očekávaném rozmezí pro léčbu antikoagulancii);
   5. Srdeční funkce: hodnocení New York College of Cardiology (NYHA) < 3; X. Ejekční frakce levé komory ≥50 %;
   6. Nutriční stav: (žádná infuze albuminu během 14 dnů před screeningem): sérový albumin ≥ 2,8 g/dl
8. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený neléčitelný lokálně pokročilý nebo metastazující adenokarcinom žlučových cest, včetně intrahepatálního nebo extrahepatálního cholangiokarcinomu a karcinomu žlučníku
9. HER2 IHC výsledek IHC 3+ nebo IHC 2+, nebo NGS test naznačující mutaci HER2, subjekt má přijatelné předchozí výsledky testu (potvrzené zkoušejícím); nebo je subjekt schopen poskytnout vzorek z primárního nebo metastatického místa nádoru, kde byla provedena kontrola/stanovení HER2;
10. Pacienti, kteří progredovali nebo netolerují léčbu první linie, nebo jejichž onemocnění progredovalo nebo se opakovalo během nebo do 6 měsíců po dokončení neoadjuvantní/adjuvantní terapie
11. Zkoušející potvrdil přítomnost alespoň jedné měřitelné léze podle kritérií RECIST 1.1.
12. Důkaz o progresi nádorového onemocnění nebo nesnášenlivosti během poslední léčby nebo po ní, jak je zdokumentováno v anamnéze nebo potvrzeno zkoušejícím.

Kritéria vyloučení:

Do studie nebudou přijati pacienti, kteří splňují některou z následujících podmínek:

1. použití klinicky hodnoceného léku během 4 týdnů před zahájením studijní léčby;
2. podstoupil rozsáhlou chirurgickou léčbu (jinou než diagnostickou) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby a nedošlo k úplnému zotavení nebo se očekává, že bude během studie vyžadovat rozsáhlou chirurgickou léčbu;
3. léčba živou atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby takové vakcíny během léčby nebo do 60 dnů od poslední dávky;
4. měl závažnou arteriovenózní trombotickou příhodu, jako je jiná než cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodné ischemické ataky), hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před podáním studovaného léku
5. trpí nestabilně kontrolovaným systémovým onemocněním, včetně diabetes mellitus, hypertenze, plicní fibrózy, akutní plicní choroby, intersticiální plicní choroby, cirhózy jater, anginy pectoris, těžké srdeční arytmie
6. trpí aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu;
7. anamnéza aktivní tuberkulózy;
8. pozitivní výsledek testu na HIV;
9. aktivní infekce HBV nebo HCV; (Poznámka: Testování HBV DNA a/nebo HCV RNA je vyžadováno u subjektů, které jsou během období screeningu pozitivní na HBsAg a/nebo protilátky proti HCV. Subjekty, které jsou negativní na HBV DNA ≤ 500 IU/ml (nebo ≤ 2000 kopií/ml) a/nebo HCV RNA, jsou způsobilé pro zařazení; HBsAg-pozitivní subjekty musí být v průběhu léčby sledovány na HBV DNA).
10. Středně těžký nebo těžký ascites s klinickými příznaky, které vyžadují terapeutickou punkci a drenáž (s výjimkou malého množství ascitu při zobrazení bez klinických příznaků); nekontrolované nebo střední nebo větší množství pleurálního výpotku a perikardiálního výpotku;
11. Známá anamnéza těžké alergie na jakékoli imunosupresivum, anti-HER2 lék;
12. Přítomnost aktivního autoimunitního onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění s potenciálem k relapsu (včetně mimo jiné autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonitidy, uveitidy, enterokolitidy, zánětu hypofýzy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy, hypotyreózy [zápis je otevřen pro subjekty, které jsou zvládnutelné pouze hormonální substituční terapií]); mohou být zařazeni jedinci s dermatologickými poruchami, které nevyžadují systémovou léčbu, jako je vitiligo, psoriasis alopecia areata, kontrolovaný diabetes mellitus I. typu léčený inzulinem nebo astma, které zcela vymizelo v dětství a nevyžaduje žádnou intervenci v dospělosti; astmatici, kteří vyžadují lékařskou intervenci bronchodilatátory, nemusí být zařazeni;
13. Pacienti, kteří podle úsudku zkoušejícího mají jiné faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo si vynutit ukončení studie uprostřed proudu, jako je alkoholismus, zneužívání drog, jiná závažná onemocnění (včetně psychiatrických onemocnění), která vyžadují komorbidní léčbu závažné abnormality laboratorních testů doprovázené rodinnými nebo sociálními faktory, které by mohly ovlivnit bezpečnost pacientů;
14. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy/muži, kteří plánují mít děti;
15. Subjekty, jejichž soulad s účastí v tomto klinickém hodnocení je odhadován jako nedostatečný nebo kteří podle názoru zkoušejícího mají jiné faktory, které je činí nevhodnými pro účast v této studii;
16. Aktivní maligní nádor jiný než maligní nádor žlučovodu do 5 let nebo souběžně. (S výjimkou vyléčených omezených nádorů, jako je bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchová rakovina močového měchýře, karcinom in situ prostaty, karcinom in situ děložního čípku a karcinom in situ prsu);
17. Nádorové léze se sklonem ke krvácení (např. krvácení z prasklých rakovinných uzlin), anamnéza gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před zahájením studijní léčby nebo definitivní tendence ke gastrointestinálnímu krvácení, např. jícnové varixy fundu s rizikem krvácení nebo závažné, lokálně aktivní léze peptického vředu, přetrvávající pozitivní skrytá krev ve stolici nejsou způsobilé pro zařazení (okultní krev ve stolici může být znovu testována, pokud je pozitivní na začátku, a pokud je pozitivní při opětovném testování, vyžaduje gastroduodenoskopii (EGD) nebo jícnové varixy, pokud EGD naznačuje riziko krvácení) nebo krevní transfuze 4 týdny před podáním studovaného léku budou vyloučeny;
18. Pacienti, kteří plánují podstoupit nebo již dříve podstoupili orgánovou nebo alogenní transplantaci kostní dřeně;
19. Subjekty s mozkovými metastázami a/nebo karcinomatózní meningitidou, jak bylo stanoveno zkoušejícím, kteří byli léčeni pro mozkové metastázy, mohou být zvažováni pro účast ve studii, pokud byli stabilní po dobu alespoň 6 měsíců, nezaznamenali progresi onemocnění, jak bylo stanoveno zobrazování během 4 týdnů před podáním dávky a všechny neurologické příznaky se vrátily na výchozí úroveň, nejsou žádné známky nových nebo rozšiřujících se mozkových metastáz a přerušili užívání léku alespoň 28 dní před první dávkou studijní léčby . Žádné známky nových nebo rozšiřujících se metastáz v mozku a ukončení ozařování, operace nebo terapie steroidy alespoň 28 dní před první dávkou studijní léčby. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která by měla být vyloučena bez ohledu na to, zda je klinicky stabilní;
20. Systémová hormonální terapie pro imunosupresi (>10 mg/den prednisonu nebo jiného ekvivalentního hormonu) během 14 dnů před zahájením studijní léčby;
21. imunoterapie během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léčiva; chemoterapie (nitrosomočoviny a mitomycin C do 6 týdnů), cílená frakční terapie nebo radioterapie do 2 týdnů; a tradiční čínská medicína (léčby tradiční čínské medicíny s jasnou protinádorovou indikací ve specifikaci jsou způsobilé k zápisu po 1-týdenním vymývacím období);
22. Paliativní radioterapie necílových lézí pro kontrolu symptomů je povolena a musí být dokončena alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby a nežádoucí příhody vyvolané radioterapií se nezlepšily na ≤ CTCAE stupeň 1;
23. Toxicita z předchozí antineoplastické terapie, která se nezvrátila na stupeň CTCAE 0-1, s výjimkou: a) alopecie; b) hyperpigmentace; c) periferní neurotoxicita, která se vrátila na < CTCAE stupeň 2; a d) dlouhodobou toxicitu způsobenou radioterapií, kterou podle úsudku zkoušejícího nelze obnovit;
24. Jaterní metastázy tvoří přibližně 50 % celkového objemu jater;