Disitamab Vedotin más cadonilimab en pacientes con adenocarcinoma de vías biliares metastásico o avanzado con mutación HER2

Criterios de inclusión:

1. Acepta voluntariamente participar en el estudio y firmar el consentimiento informado;
2. Mayores de 18 años (incluidos los 18 años), independientemente del sexo;
3. Supervivencia esperada ≥12 semanas;
4. la puntuación del estado físico ECOG fue 0 o 1;
5. Para mujeres: deben ser esterilizadas quirúrgicamente, ser posmenopáusicas o aceptar utilizar un método anticonceptivo médicamente aprobado (p. ej., DIU, píldoras anticonceptivas o condones) durante la duración del tratamiento del estudio y durante 6 meses después del final del período de tratamiento del estudio; deben haber tenido una prueba de embarazo en sangre negativa en los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio y no deben estar amamantando. Para sujetos masculinos: deben ser esterilizados quirúrgicamente o aceptar utilizar un método anticonceptivo médicamente aprobado durante y durante 6 meses después del final del tratamiento del estudio;
6. Capaz de comprender los requisitos del ensayo. Dispuesto y capaz de cumplir con los procedimientos de prueba y seguimiento.

7. Función adecuada de los órganos

   1. Función de la médula ósea: (sin transfusión dentro de los 14 días anteriores a la evaluación, sin uso de factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], sin uso de corrección farmacológica): i. Hemoglobina ≥90 g/L; ii. Neutrófilos ≥1,5×109/L; III. Plaquetas ≥100×109/L;

   2. Función renal: aclaramiento de creatinina calculado* (CrCl) ≥ 60 ml/min, proteína en orina < 2+ o cuantificación de proteínas en orina de 24 horas (h) < 1,0 g. Se utilizará la fórmula de Cockcroft-Gault para calcular el CrCl;

      * Se utilizará la fórmula de Cockcroft-Gault para calcular CrCl CrCL (mL/min) = {(140 - edad) × peso (kg) × F}/ (SCr(mg/dL) × 72) donde F = 1 para hombres y F = 0,85 para las mujeres; SCr = creatinina sérica

   3. función hepática: (sin infusión de albúmina dentro de los 14 días previos a la selección): Bilirrubina total sérica ≤1,5×LSN (los sujetos con síndrome de Gilbert permiten bilirrubina total ≤3×LSN) En sujetos sin metástasis hepática, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa ( ALT), fosfatasa alcalina (ALP) ≤2,5 × LSN; En sujetos con metástasis hepática, ALT y AST≤5×LSN, pero sin bilirrubina elevada;
   4. Función de coagulación: índice estandarizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 ​​× LSN (a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante y el INR y el TTPA estén dentro del rango esperado para el tratamiento con anticoagulantes);
   5. Función cardíaca: calificación del New York College of Cardiology (NYHA) < 3; X. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%;
   6. Estado nutricional: (sin infusión de albúmina en los 14 días anteriores al cribado): albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL
8. Adenocarcinoma localmente avanzado o metastásico de los conductos biliares no tratable, confirmado histológicamente y/o citológicamente, incluido el colangiocarcinoma intrahepático o extrahepático y el carcinoma de vesícula biliar.
9. Resultado de IHC de HER2 de IHC 3+ o IHC 2+, o prueba NGS que sugiere una mutación de HER2, el sujeto tiene resultados de pruebas anteriores aceptables (confirmados por el investigador); o el sujeto puede proporcionar una muestra del sitio primario o metastásico del tumor donde se realizó la revisión/determinación de HER2;
10. Pacientes que han progresado o son intolerantes a la terapia de primera línea, o cuya enfermedad ha progresado o recurrido durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia neoadyuvante/adyuvante.
11. El investigador confirmó la presencia de al menos una lesión mensurable según los criterios RECIST 1.1.
12. Evidencia de progresión o intolerancia de la enfermedad tumoral durante o después del tratamiento más reciente según lo documente el historial médico o lo confirme el investigador.

Criterio de exclusión:

No serán admitidos en el estudio los pacientes que cumplan alguna de las siguientes condiciones:

1. uso de un fármaco en investigación clínica dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
2. ha recibido tratamiento quirúrgico mayor (que no sea de diagnóstico) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio y no se ha recuperado por completo o se espera que requiera tratamiento quirúrgico mayor durante el estudio;
3. tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento o dentro de los 60 días posteriores a la última dosis;
4. ha tenido un evento trombótico arteriovenoso grave, como otro que no sea cerebrovascular (incluido un ataque isquémico transitorio), trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o infarto de miocardio, dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio
5. padece una enfermedad sistémica de control inestable, que incluye diabetes mellitus, hipertensión, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda, enfermedad pulmonar intersticial, cirrosis hepática, angina de pecho, arritmia cardíaca grave
6. padece una infección activa que requiere tratamiento sistémico;
7. antecedentes de tuberculosis activa;
8. un resultado positivo de la prueba del VIH;
9. infección activa por VHB o VHC; (Nota: Se requieren pruebas de ADN del VHB y/o ARN del VHC para los sujetos que tienen HBsAg positivo y/o anticuerpos del VHC positivos durante el período de evaluación. Los sujetos que sean negativos para ADN del VHB ≤500 UI/mL (o ≤2000 copias/mL) y/o ARN del VHC son elegibles para la inscripción; Los sujetos HBsAg positivos deben ser monitoreados para detectar el ADN del VHB durante el curso del tratamiento).
10. Ascitis moderada o grave con síntomas clínicos que requieren punción y drenaje terapéuticos (excepto pequeñas cantidades de ascitis en las imágenes sin síntomas clínicos); cantidades no controladas o moderadas o mayores de derrame pleural y derrame pericárdico;
11. Historia conocida de alergia grave a cualquier fármaco inmunosupresor anti-HER2;
12. Presencia de enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune con potencial de recaída (que incluyen, entre otros, hepatitis autoinmune, neumonitis intersticial, uveítis, enterocolitis, inflamación de la glándula pituitaria, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo [la inscripción está abierta a sujetos que son manejables sólo con terapia de reemplazo hormonal]); se podrán inscribir sujetos con trastornos dermatológicos que no requieran terapia sistémica como vitíligo, psoriasis alopecia areata, diabetes mellitus tipo I controlada tratada con insulina o asma que se haya resuelto completamente en la infancia y no requiera ninguna intervención en la edad adulta; no se podrán inscribir asmáticos que requieran intervención médica con broncodilatadores;
13. Pacientes que, a juicio del investigador, tienen otros factores que pueden afectar los resultados del estudio o obligar a finalizar el estudio a mitad de camino, como alcoholismo, abuso de drogas, otras enfermedades graves (incluidas enfermedades psiquiátricas) que requieren tratamiento comórbido. , anomalías graves en las pruebas de laboratorio, acompañadas de factores familiares o sociales, que afectarían la seguridad de los pacientes;
14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o mujeres/hombres que planean tener hijos;
15. Sujetos cuyo cumplimiento con la participación en este ensayo clínico se estima que es insuficiente o que, en opinión del investigador, tienen otros factores que los hacen inadecuados para participar en este estudio;
16. Tumor maligno activo distinto del tumor maligno del conducto biliar dentro de los 5 años o al mismo tiempo. (Excepto tumores limitados curados tales como carcinoma de células basales de piel, carcinoma escamoso de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de próstata, carcinoma in situ de cuello uterino y carcinoma in situ de mama);
17. Lesiones tumorales con tendencia hemorrágica (p. ej., hemorragia por rotura de ganglios cancerosos), antecedentes de hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio o una tendencia definida a hemorragia gastrointestinal, p. ej., várices del fondo esofagogástrico con riesgo de hemorragia o graves, localmente lesiones de úlcera péptica activa, sangre oculta en heces positiva persistente no son elegibles para la inscripción (la sangre oculta en heces se puede volver a analizar si es positiva al inicio del estudio, y si es positiva en la nueva prueba, se requiere gastroduodenoscopia (EGD) o várices del fondo esofagogástrico si la EGD sugiere un riesgo de sangrado) o transfusión de sangre 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio;
18. Pacientes que planean someterse o se han sometido previamente a un trasplante de órgano o alogénico de médula ósea;
19. Los sujetos con metástasis cerebrales y/o meningitis carcinomatosa según lo determine el investigador, que hayan sido tratados por metástasis cerebrales, pueden ser considerados para participar en el estudio si han permanecido estables durante al menos 6 meses, no han experimentado progresión de la enfermedad según lo determinado por imágenes dentro de las 4 semanas previas a la dosificación, y todos los síntomas neurológicos han regresado a los niveles iniciales, no hay evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en expansión, y suspenden el uso del medicamento al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. . No hay evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en expansión y cese de la radiación, la cirugía o la terapia con esteroides al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que debe excluirse independientemente de si es clínicamente estable;
20. Terapia hormonal sistémica para inmunosupresión (>10 mg/día de prednisona u otra hormona equivalente) dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
21. inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio; quimioterapia (nitrosoureas y mitomicina C en 6 semanas), terapia fraccionada dirigida o radioterapia en 2 semanas; y medicina tradicional china (los tratamientos de medicina tradicional china con una clara indicación antitumoral en la especificación son elegibles para inscripción después de un período de lavado de 1 semana);
22. Se permite la radioterapia paliativa en lesiones no objetivo para el control de los síntomas y debe haberse completado al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio, y los eventos adversos inducidos por la radioterapia no se han recuperado a ≤ CTCAE grado 1;
23. Toxicidad por terapia antineoplásica previa que no se haya recuperado al grado CTCAE 0-1, excepto para: a) alopecia; b) hiperpigmentación; c) neurotoxicidad periférica que se ha recuperado a <CTCAE Grado 2; y d) toxicidad a largo plazo por radioterapia que, a juicio del Investigador, no es recuperable;
24. Las metástasis hepáticas representan aproximadamente el 50% del volumen total del hígado;