Disitamab Vedotin Plus Cadonilimab bij patiënten met HER2-mutant, gevorderd of gemetastaseerd galwegadenocarcinoom

Inclusiecriteria:

1. vrijwillig akkoord gaan met deelname aan het onderzoek en de geïnformeerde toestemming ondertekenen;
2. Ouder dan 18 jaar (inclusief 18 jaar), ongeacht geslacht;
3. Verwachte overleving ≥12 weken;
4. de fysieke statusscore van de ECOG was 0 of 1;
5. Voor vrouwelijke proefpersonen: zij moeten operatief worden gesteriliseerd, postmenopauzaal zijn, of akkoord gaan met het gebruik van een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode (bijv. spiraaltje, anticonceptiepillen of condooms) voor de duur van de onderzoeksbehandeling en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling. studiebehandelingsperiode; zij moeten een negatieve bloedzwangerschapstest hebben gehad in de 7 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en mogen geen borstvoeding geven. Voor mannelijke proefpersonen: moeten operatief worden gesteriliseerd of ermee instemmen een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode te gebruiken tijdens en gedurende 6 maanden na het einde van de onderzoeksbehandeling;
6. In staat om de vereisten van de proef te begrijpen. Bereid en in staat om de proces- en vervolgprocedures na te leven.

7. Voldoende orgaanfunctie

   1. Beenmergfunctie: (geen transfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan screening, geen gebruik van granulocytkoloniestimulerende factor [G-CSF], geen gebruik van geneesmiddelcorrectie): i. Hemoglobine ≥90 g/l; ii. Neutrofielen ≥1,5×109/l; iii. Bloedplaatjes ≥100×109/l;

   2. Nierfunctie: berekende creatinineklaring* (CrCl) ≥ 60 ml/min, urine-eiwit < 2+ of 24-uurs (uur) urine-eiwitkwantificering < 1,0 g. De Cockcroft-Gault-formule zal worden gebruikt om CrCl te berekenen;

      * De Cockcroft-Gault-formule wordt gebruikt om CrCl CrCL (ml/min) = {(140 - leeftijd) × gewicht (kg) × F}/ (SCr(mg/dL) × 72) te berekenen, waarbij F = 1 voor mannen en F = 0,85 voor vrouwen; SCr = serumcreatinine

   3. leverfunctie: (geen albumine-infusie binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening): Totaal bilirubine in serum ≤1,5×ULN (bij personen met het Gilbert-syndroom is een totaal bilirubine ≤3×ULN mogelijk) Bij personen zonder levermetastase, aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase ( ALT), alkalische fosfatase (ALP) ≤2,5×ULN; Bij proefpersonen met levermetastasen, ALT en AST≤5×ULN, maar zonder verhoogd bilirubine;
   4. Stollingsfunctie: International Standardized Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x ULN (tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt en de INR en APTT binnen het verwachte bereik liggen voor behandeling met anticoagulantia);
   5. Hartfunctie: beoordeling New York College of Cardiology (NYHA) < 3; X. Linkerventrikel-ejectiefractie ≥50%;
   6. Voedingsstatus: (geen albumine-infusie binnen 14 dagen vóór screening): serumalbumine ≥ 2,8 g/dl
8. Histologisch en/of cytologisch bevestigd, niet-behandelbaar lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de galwegen, inclusief intrahepatisch of extrahepatisch cholangiocarcinoom en galblaascarcinoom
9. HER2 IHC-resultaat van IHC 3+ of IHC 2+, of NGS-test die wijst op een HER2-mutatie, proefpersoon heeft aanvaardbare eerdere testresultaten (bevestigd door de onderzoeker); of de proefpersoon is in staat een monster af te leveren van de primaire of gemetastaseerde plaats van de tumor waar de HER2-beoordeling/bepaling werd uitgevoerd;
10. Patiënten bij wie eerstelijnstherapie progressief is geworden of deze niet verdragen, of bij wie de ziekte is verergerd of opnieuw is opgetreden tijdens of binnen 6 maanden na voltooiing van de neoadjuvante/adjuvante therapie
11. De onderzoeker bevestigde de aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens de RECIST 1.1-criteria.
12. Bewijs van progressie van de tumorziekte of intolerantie tijdens of na de meest recente behandeling, zoals gedocumenteerd door de medische geschiedenis of bevestigd door de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende voorwaarden voldoen, worden niet tot het onderzoek toegelaten:

1. gebruik van een klinisch onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling;
2. binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling een grote chirurgische behandeling (anders dan diagnostisch) heeft ondergaan en niet volledig hersteld is of naar verwachting tijdens het onderzoek een grote chirurgische behandeling nodig zal hebben;
3. behandeling met een levend verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling of binnen 60 dagen na de laatste dosis;
4. een ernstige arterioveneuze trombotische gebeurtenis heeft gehad, zoals anders dan cerebrovasculair (inclusief TIA), diepe veneuze trombose, longembolie of myocardinfarct, binnen 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
5. lijdt aan een onstabiel gecontroleerde systemische ziekte, waaronder diabetes mellitus, hypertensie, longfibrose, acute longziekte, interstitiële longziekte, levercirrose, angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen
6. lijdt aan een actieve infectie die systemische behandeling vereist;
7. een geschiedenis van actieve tuberculose;
8. een positief HIV-testresultaat;
9. actieve HBV- of HCV-infectie; (Opmerking: testen op HBV-DNA en/of HCV-RNA is vereist voor proefpersonen die tijdens de screeningperiode HBsAg-positief en/of HCV-antilichaampositief zijn. Proefpersonen die negatief zijn voor HBV-DNA ≤500 IE/ml (of ≤2000 kopieën/ml) en/of HCV-RNA komen in aanmerking voor inschrijving; HBsAg-positieve personen moeten tijdens de behandeling worden gecontroleerd op HBV-DNA.
10. Matige of ernstige ascites met klinische symptomen die therapeutische punctie en drainage vereisen (behalve kleine hoeveelheden ascites bij beeldvorming zonder klinische symptomen); ongecontroleerde of matige of grotere hoeveelheden pleurale effusie en pericardiale effusie;
11. Bekende voorgeschiedenis van ernstige allergie voor een immunosuppressivum, anti-HER2-medicijn;
12. Aanwezigheid van een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte met kans op terugval (waaronder, maar niet beperkt tot, auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonitis, uveïtis, enterocolitis, ontsteking van de hypofyse, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie [inschrijving staat open voor personen die zijn beheersbaar met alleen hormoonsubstitutietherapie]); proefpersonen met dermatologische aandoeningen waarvoor geen systemische therapie nodig is, zoals vitiligo, psoriasis alopecia areata, gecontroleerde diabetes mellitus type I, behandeld met insuline of astma die volledig is verdwenen in de kindertijd en waarvoor geen interventie op volwassen leeftijd nodig is, kunnen worden geïncludeerd; astmapatiënten die medische interventie met luchtwegverwijders nodig hebben, mogen niet worden ingeschreven;
13. Patiënten die, naar het oordeel van de onderzoeker, andere factoren hebben die de resultaten van het onderzoek kunnen beïnvloeden of ertoe kunnen leiden dat het onderzoek halverwege wordt beëindigd, zoals alcoholisme, drugsmisbruik, andere ernstige ziekten (waaronder psychiatrische ziekten) die een comorbide behandeling vereisen , ernstige afwijkingen in laboratoriumtests, vergezeld van familiale of sociale factoren, die de veiligheid van de patiënten in gevaar zouden kunnen brengen;
14. Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven of vrouwen/mannen die van plan zijn kinderen te krijgen;
15. Proefpersonen van wie de naleving van deelname aan deze klinische proef naar schatting onvoldoende is of die, naar de mening van de onderzoeker, andere factoren hebben die hen ongeschikt maken voor deelname aan deze studie;
16. Actieve kwaadaardige tumor anders dan een kwaadaardige tumor van de galwegen binnen 5 jaar of gelijktijdig. (Behalve genezen beperkte tumoren zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de prostaat, carcinoma in situ van de baarmoederhals en carcinoma in situ van de borst);
17. Tumorlaesies met neiging tot bloeden (bijv. bloeding uit gescheurde kankerklieren), voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling of een duidelijke neiging tot gastro-intestinale bloedingen, bijv. oesofagogastrische fundusvarices met risico op bloedingen of ernstig, lokaal actieve maagzweerlaesies, aanhoudend positief fecaal occult bloed komen niet in aanmerking voor inschrijving (fecaal occult bloed kan opnieuw worden getest als het positief is bij aanvang, en als het opnieuw testen positief is, is gastroduodenoscopie (EGD) nodig, of oesofagogastrische fundusvarices als de EGD een risico suggereert van bloeding), of bloedtransfusie 4 weken vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zal worden uitgesloten;
18. Patiënten die van plan zijn een orgaan- of allogene beenmergtransplantatie te ondergaan of eerder hebben ondergaan;
19. Proefpersonen met hersenmetastasen en/of carcinomateuze meningitis zoals vastgesteld door de onderzoeker, die zijn behandeld voor hersenmetastasen, kunnen in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek als zij gedurende ten minste zes maanden stabiel zijn geweest en geen ziekteprogressie hebben ervaren zoals vastgesteld door beeldvorming binnen de 4 weken voorafgaand aan de dosering, en alle neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar het uitgangsniveau, er is geen bewijs van nieuwe of zich uitbreidende hersenmetastasen, en ze stoppen met het gebruik van het medicijn minstens 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling . Geen bewijs van nieuwe of zich uitbreidende hersenmetastasen en stopzetting van bestraling, operatie of behandeling met steroïden ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Deze uitzondering omvat niet carcinomateuze meningitis, die moet worden uitgesloten ongeacht of deze klinisch stabiel is;
20. Systemische hormonale therapie voor immunosuppressie (>10 mg/dag prednison of een ander gelijkwaardig hormoon) binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling;
21. immunotherapie binnen 4 weken vóór aanvang van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; chemotherapie (nitrosoureums en mitomycine C binnen 6 weken), gerichte fractionele therapie of radiotherapie binnen 2 weken; en traditionele Chinese geneeskunde (behandelingen in de traditionele Chinese geneeskunde met een duidelijke antitumorindicatie in de specificatie komen in aanmerking voor inschrijving na een wash-outperiode van 1 week);
22. Palliatieve radiotherapie voor niet-doellaesies voor symptoomcontrole is toegestaan ​​en moet ten minste 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid, en de door radiotherapie geïnduceerde bijwerkingen zijn niet hersteld tot ≤ CTCAE-graad 1;
23. Toxiciteit als gevolg van eerdere antineoplastische therapie die niet is hersteld tot CTCAE-graad 0-1, behalve voor: a) alopecia; b) hyperpigmentatie; c) perifere neurotoxiciteit die is hersteld tot < CTCAE graad 2; en d) langdurige toxiciteit als gevolg van radiotherapie die naar het oordeel van de onderzoeker niet herstelbaar is;
24. Levermetastasen zijn goed voor ongeveer 50% van het gehele levervolume;