Диситамаб Ведотин плюс Кадонилимаб у пациентов с распространенной или метастатической аденокарциномой желчных протоков с мутацией HER2

Критерии включения:

1. Добровольно согласиться участвовать в исследовании и подписать информированное согласие;
2. старше 18 лет (в том числе 18 лет), независимо от пола;
3. Ожидаемая выживаемость ≥12 недель;
4. оценка физического статуса ECOG составляла 0 или 1;
5. Для женщин: они должны быть стерилизованы хирургическим путем, в постменопаузе или согласиться использовать одобренный с медицинской точки зрения метод контрацепции (например, ВМС, противозачаточные таблетки или презервативы) на время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после окончания исследования. исследуемый период лечения; у них должен быть отрицательный анализ крови на беременность за 7 дней до введения исследуемого препарата, и они не должны кормить грудью. Для субъектов мужского пола: должны быть стерилизованы хирургическим путем или согласиться использовать одобренный с медицинской точки зрения метод контрацепции во время и в течение 6 месяцев после окончания исследуемого лечения;
6. Способен понять требования судебного разбирательства. Желание и возможность соблюдать процедуры судебного разбирательства и последующих действий.

7. Адекватная функция органа

   1. Функция костного мозга: (без переливания крови в течение 14 дней до скрининга, без применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [G-CSF], без медикаментозной коррекции): i. Гемоглобин ≥90 г/л; ii. Нейтрофилы ≥1,5×109/л; iii. Тромбоциты ≥100×109/л;

   2. Функция почек: расчетный клиренс креатинина* (CrCl) ≥ 60 мл/мин, белок мочи < 2+ или суточное (ч) количественное определение белка в моче < 1,0 г. Для расчета CrCl будет использоваться формула Кокрофта-Голта;

      * Для расчета CrCl CrCL (мл/мин) = {(140 – возраст) × вес (кг) × F}/ (SCr(мг/дл) × 72), где F = 1 для мужчин, будет использоваться формула Кокрофта-Голта. и F = 0,85 для женщин; SCr = креатинин сыворотки

   3. функция печени: (отсутствие инфузии альбумина в течение 14 дней до скрининга): общий билирубин в сыворотке ≤1,5×ВГН (у пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин ≤3×ВГН) У субъектов без метастазов в печень – аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза ( АЛТ), Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5×ВГН; У пациентов с метастазами в печень АЛТ и АСТ≤5×ВГН, но без повышенного билирубина;
   4. Функция свертывания крови: Международное стандартизированное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН (если только субъект не получает антикоагулянтную терапию и МНО и АЧТВ не находятся в пределах ожидаемого диапазона для лечения антикоагулянтами);
   5. Функция сердца: рейтинг Нью-Йоркского кардиологического колледжа (NYHA) <3; Икс. Фракция выброса левого желудочка ≥50%;
   6. Статус питания: (без инфузии альбумина в течение 14 дней до скрининга): сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл.
8. Гистологически и/или цитологически подтвержденная не поддающаяся лечению местно-распространенная или метастатическая аденокарцинома желчных протоков, включая внутрипеченочную или внепеченочную холангиокарциному и рак желчного пузыря.
9. Результат ИГХ HER2 ИГХ 3+ или ИГХ 2+ или тест NGS, указывающий на мутацию HER2, у субъекта есть приемлемые предыдущие результаты теста (подтвержденные исследователем); или субъект может предоставить образец из первичного или метастатического участка опухоли, где проводился анализ/определение HER2;
10. Пациенты, у которых прогрессирование или непереносимость терапии первой линии, или у которых заболевание прогрессировало или рецидивировало во время или в течение 6 месяцев после завершения неоадъювантной/адъювантной терапии.
11. Исследователь подтвердил наличие по крайней мере одного измеримого поражения в соответствии с критериями RECIST 1.1.
12. Доказательства прогрессирования опухолевого заболевания или непереносимости во время или после последнего лечения, подтвержденные историей болезни или подтвержденные исследователем.

Критерий исключения:

К исследованию не допускаются пациенты, соответствующие любому из следующих условий:

1. использование клинически исследуемого препарата в течение 4 недель до начала исследуемого лечения;
2. получил серьезное хирургическое лечение (кроме диагностического) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения и не полностью выздоровел или, как ожидается, потребует серьезного хирургического лечения во время исследования;
3. лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидания необходимости введения такой вакцины во время лечения или в течение 60 дней после последней дозы;
4. у вас было серьезное артериовенозное тромботическое событие, например, отличное от цереброваскулярного (включая транзиторную ишемическую атаку), тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или инфаркт миокарда, в течение 6 месяцев до введения исследуемого препарата.
5. страдает нестабильно контролируемым системным заболеванием, включая сахарный диабет, гипертонию, фиброз легких, острое заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, цирроз печени, стенокардию, тяжелую сердечную аритмию
6. страдает активной инфекцией, требующей системного лечения;
7. история активного туберкулеза;
8. положительный результат теста на ВИЧ;
9. активная инфекция HBV или HCV; (Примечание: тестирование на ДНК ВГВ и/или РНК ВГС требуется для субъектов, которые являются HBsAg-положительными и/или антителами к ВГС в течение периода скрининга. Субъекты с отрицательным результатом на ДНК ВГВ ≤500 МЕ/мл (или ≤2000 копий/мл) и/или РНК ВГС имеют право на участие; HBsAg-положительные субъекты должны контролироваться на наличие ДНК HBV во время курса лечения).
10. Умеренный или тяжелый асцит с клиническими симптомами, требующими лечебной пункции и дренирования (за исключением небольших объемов асцита при визуализации без клинических симптомов); неконтролируемый или умеренный или больший объем плеврального выпота и выпота в перикарде;
11. Известная тяжелая аллергия на любой иммунодепрессант или анти-HER2-препарат в анамнезе;
12. Наличие активного аутоиммунного заболевания или аутоиммунного заболевания в анамнезе с потенциалом рецидива (включая, помимо прочего, аутоиммунный гепатит, интерстициальный пневмонит, увеит, энтероколит, воспаление гипофиза, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз [набор открыт для субъектов, которые поддаются лечению только заместительной гормональной терапией]); могут быть включены субъекты с дерматологическими расстройствами, которые не требуют системной терапии, такими как витилиго, очаговая псориазная алопеция, контролируемый сахарный диабет I типа, получающий лечение инсулином, или астма, которая полностью разрешилась в детстве и не требует какого-либо вмешательства во взрослом возрасте; астматики, которым требуется медицинское вмешательство с применением бронходилятаторов, не могут быть включены в программу;
13. Пациенты, у которых, по мнению исследователя, имеются другие факторы, которые могут повлиять на результаты исследования или вынудить прекратить исследование на середине пути, например, алкоголизм, злоупотребление наркотиками, другие серьезные заболевания (включая психические заболевания), требующие сопутствующего лечения. , серьезные отклонения лабораторных анализов, сопровождающиеся семейными или социальными факторами, которые могут повлиять на безопасность пациентов;
14. Беременные или кормящие женщины или женщины/мужчины, планирующие завести детей;
15. Субъекты, согласие которых на участие в данном клиническом исследовании оценивается как недостаточное или у которых, по мнению исследователя, имеются другие иные факторы, делающие их непригодными для участия в данном исследовании;
16. Активная злокачественная опухоль, отличная от злокачественной опухоли желчных протоков, в течение 5 лет или одновременно. (За исключением излеченных ограниченных опухолей, таких как базальноклеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома in situ предстательной железы, карцинома in situ шейки матки и карцинома in situ молочной железы);
17. Опухолевые поражения со склонностью к кровотечениям (например, кровотечение из разорвавшихся раковых узлов), желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения или определенная склонность к желудочно-кишечным кровотечениям, например, варикозное расширение вен пищевода и желудка с риском кровотечения или тяжелое локальное кровотечение. активные язвенные поражения, стойкий положительный результат на скрытую кровь в кале не подлежат включению в список (на скрытую кровь в кале можно провести повторный анализ, если он положительный на исходном уровне, а в случае положительного результата при повторном тестировании требуется гастродуоденоскопия (ЭГДС) или варикозное расширение вен пищевода и желудка, если ФГДС предполагает риск кровотечения) или переливание крови за 4 недели до введения исследуемого препарата будут исключены;
18. Пациенты, которые планируют или ранее перенесли трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию костного мозга;
19. Субъекты с метастазами в головной мозг и/или карциноматозным менингитом по определению исследователя, которые проходили лечение по поводу метастазов в головной мозг, могут быть рассмотрены для участия в исследовании, если их состояние стабильно в течение как минимум 6 месяцев, не наблюдалось прогрессирования заболевания, как определено визуализация в течение 4 недель до введения дозы, и все неврологические симптомы вернулись к исходному уровню, нет никаких признаков новых или расширяющихся метастазов в головной мозг, и они прекращают применение препарата по крайней мере за 28 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. . Никаких доказательств новых или расширяющихся метастазов в головной мозг и прекращения лучевой, хирургической или стероидной терапии по крайней мере за 28 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который следует исключить независимо от того, является ли он клинически стабильным;
20. Системная гормональная терапия для иммуносупрессии (>10 мг/день преднизолона или другого эквивалентного гормона) в течение 14 дней до начала исследуемого лечения;
21. иммунотерапия в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата; химиотерапия (нитрозомочевины и митомицин С в течение 6 недель), таргетная фракционная терапия или лучевая терапия в течение 2 недель; и традиционная китайская медицина (лечение традиционной китайской медициной с четкими противоопухолевыми показаниями в спецификации допускается к участию после 1-недельного периода отмывания);
22. Паллиативная лучевая терапия нецелевых поражений для контроля симптомов разрешена и должна быть завершена как минимум за 2 недели до начала исследуемого лечения, при этом нежелательные явления, вызванные лучевой терапией, не восстановились до степени ≤ 1 по CTCAE;
23. Токсичность предшествующей противоопухолевой терапии, которая не достигла степени 0-1 по CTCAE, за исключением: а) алопеции; б) гиперпигментация; в) периферическая нейротоксичность, которая восстановилась до уровня < CTCAE Grade 2; и d) долгосрочная токсичность, вызванная лучевой терапией, которая, по мнению исследователя, не подлежит устранению;
24. Метастазы в печени составляют примерно 50% всего объема печени;