Interactions médicamenteuses et innocuité de l'étude AZD4041 (partie 1) et efficacité, innocuité, pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'étude AZD4041 dans les troubles liés à l'usage d'opioïdes (partie 2).

Critère d'intégration:

• Participants masculins :

• avec une ou plusieurs partenaires féminines en âge de procréer (y compris la partenaire qui allaite) doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception fiable tout au long de la période d'étude pendant 30 jours) après l'administration finale du médicament expérimental (IMP) pour la partie 1a et pour 5 éliminations du médicament demi-vies après l'administration finale d'IMP pour la partie 1b et la partie 2.
• ne doit pas donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude et pendant 30 jours) après l'administration finale de l'IMP pour la partie 1a et pendant 5 demi-vies d'élimination du médicament après l'administration finale de l'IMP pour la partie 1b et la partie 2.
• avec un ou plusieurs partenaires enceintes doivent accepter de rester abstinents ou d'utiliser un préservatif pendant toute la durée de la grossesse tout au long de la période d'étude et pendant 5 demi-vies d'élimination du médicament après l'administration finale de l'IMP.

Partie 1

• Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,0 kg/m2 et 30,0 kg/m2 inclus.
• Poids corporel compris entre 50 kg et 100 kg inclus.
• Non-fumeur ou ancien fumeur (un ex-fumeur est défini comme une personne qui a complètement arrêté d'utiliser des produits à base de nicotine pendant au moins 180 jours avant la première administration du médicament).

Partie 2

• IMC compris entre ≥ 18 et ≤ 35 kg/m2 lors de la visite de dépistage.
• Le participant a un diagnostic d'OUD modéré à sévère selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e édition (DSM-5) en utilisant le Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) version 7.02.
• Le participant recherche volontairement un traitement pour l'OUD.

• Le participant ne reçoit actuellement pas de médicaments pour le trouble lié à l'usage d'opioïdes (MOUD) et n'a pas reçu de MOUD dans les 60 jours précédant le dépistage et est :

  • Disposé à initier un traitement à la buprénorphine ;
  • Considéré comme un bon candidat pour le traitement par la buprénorphine sur la base des antécédents médicaux et psychosociaux ;
  • A un dépistage urinaire positif lors de la visite de dépistage initiale et au jour -1 pour les opioïdes. Ceux-ci peuvent inclure la morphine et ses métabolites, la diacétylmorphine (héroïne), la codéine, l'oxycodone, l'hydrocodone, l'hydromorphone, le fentanyl et ses métabolites, le propoxyphène ou l'oxymorphone.

• Participantes féminines :

  • ne doit pas donner d'ovules à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude et 5 demi-vies d'élimination du médicament après l'administration finale de l'IMP.

  • ne doit pas prévoir de devenir enceinte pendant l’étude et au moins une des conditions suivantes s’applique :

    • Femme en âge de procréer (WONCBP) et/ou
    • Femme en âge de procréer qui s'engage à suivre les conseils contraceptifs à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à au moins 5 demi-vies d'élimination du médicament après l'administration finale de l'IMP.

Critère d'exclusion:

• Le participant a des antécédents de tentative de suicide ou de comportement suicidaire dans les 12 mois précédant le dépistage ou a des idées suicidaires répondant aux critères d'un niveau de 4 ou 5 en utilisant l'échelle Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) dans les 12 mois précédant le dépistage. ou qui présente un risque important de se suicider, tel qu'évalué lors du dépistage et au jour -1.
• Participants masculins ayant des antécédents d'oligospermie ou d'azoospermie ou de tout autre trouble du système reproducteur ou qui suivent un traitement ou une évaluation pour l'infertilité.
• Femmes qui allaitent ou sont enceintes selon le test de grossesse lors du dépistage ou avant la première administration d'intervention de l'étude.
• Une histoire familiale de syndrome du QT long.
• Tout résultat anormal ou cliniquement significatif dans les résultats des tests de laboratoire lors du dépistage.
• Le participant est séropositif par test sérologique de dépistage.
• Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'électrocardiogramme (ECG) au repos et toute anomalie cliniquement importante de l'ECG à 12 dérivations.
• Antécédents d'allergie/hypersensibilité significative à l'AZD4041 ou à des produits liés à l'AZD4041 ou à d'autres médicaments à l'étude (y compris les excipients de la formulation), ainsi qu'antécédents de réactions allergiques/hypersensibilité sévères (comme l'angio-œdème) à tout médicament.
• Toute vaccination (y compris avec le vaccin COVID-19) moins de 14 jours avant la première administration de l'intervention de l'étude.
• Participants ayant des antécédents d'exposition à la psilocybine et à la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) au cours des 3 derniers mois.

Partie 1 uniquement :

• Antécédents médicaux de toute maladie systémique cliniquement significative, y compris (mais sans s'y limiter) une maladie cardiovasculaire, gastro-intestinale, pulmonaire, hématologique, neurologique, hépatique, endocrinologique, métabolique, génito-urinaire, musculo-squelettique, immunologique, dermatologique, rénale et/ou grave.
• Traitement d'entretien avec tout médicament pour des maladies chroniques à long terme ou des antécédents significatifs de toxicomanie ou d'abus d'alcool (> 21 unités/semaine ou > 3 unités/jour pour les hommes ; > 14 unités/semaine ou > 2 unités/jour pour les femmes ; apport d'alcool excessif, aigu ou chronique).
• Antécédents de tout trouble psychiatrique important selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e édition (American Psychiatric Association 2013).
• Antécédents de tout trouble lié à l'usage de substances (selon les critères du DSM-5).
• Toute procédure médicale/chirurgicale ou traumatisme cliniquement significatif dans les 28 jours précédant la première administration de l'intervention de l'étude.
• Résultat de test d'urine positif pour les drogues abusives ou la cotinine (nicotine), lors du dépistage ou avant la première administration de l'intervention de l'étude
• Résultats de dépistage positifs aux tests de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHbs) ou du virus de l'hépatite C (VHC).
• Utilisation de tout médicament sur ordonnance, y compris un traitement hormonal substitutif dans les 28 jours précédant l'administration de la première intervention de l'étude.
• Consommation excessive de boissons ou d'aliments contenant de la caféine (par exemple, café, thé, chocolat), jugée par un enquêteur.
• Présence de perçages de langue ou antécédents de perçages de langue au cours des 90 derniers jours précédant la première administration de l'intervention de l'étude.
• Les participants qui ont des restrictions alimentaires médicales.
• Participants présentant une hypersensibilité connue à l'itraconazole (partie 1a uniquement).

Partie 2 uniquement :

• Participant atteint d'une maladie cardiovasculaire, gastro-intestinale, pulmonaire, hématologique, neurologique, hépatique, endocrinienne, métabolique, musculo-squelettique, immunologique, dermatologique, rénale et/ou toute autre maladie majeure.
• Participants ayant des antécédents d'insuffisance respiratoire sévère, d'apnée obstructive du sommeil non contrôlée par un appareil à pression positive continue ou une narcolepsie ou des infections actuelles cliniquement significatives.
• Diagnostic actuel de douleur chronique et qui nécessitent un traitement aux opioïdes.
• Le participant a une tumeur maligne active ou des antécédents de malignité (sauf pour le cancer de la peau non mélanome traité) dans les 5 ans suivant le dépistage.
• Le participant a des antécédents de dépression respiratoire alors qu'il prenait de la buprénorphine ou un autre MOUD.
• Les participants présentant des signes ou symptômes actifs d'hépatite et nécessitant un traitement ; ou une maladie hépatique chronique connue ou suspectée, y compris la cirrhose ou une fibrose hépatique importante.
• Participants actuellement infectés par le VHC.
• Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) : participants présentant un antigène de surface de l'hépatite B (AgHbs) positif ou ceux ayant des antécédents d'infection virale par l'hépatite B.
• Le participant a une maladie rénale connue et un débit de filtration glomérulaire (DFG) < 60 ml/min/m2 lors du dépistage.
• Le participant souffre de troubles psychiatriques majeurs comorbides, en particulier de schizophrénie, de trouble bipolaire ou de trouble dépressif majeur sévère.
• Trouble lié à l'usage de substances modérées à sévères concernant toute autre substance psychoactive (selon le DSM 5) autre que les opioïdes, la caféine ou la nicotine (par exemple, l'alcool, les sédatifs).
• Si un participant reçoit actuellement un diagnostic d'abus ou de dépendance à l'alcool, le participant ne sera pas autorisé à s'inscrire à l'étude, à moins que l'abus/la dépendance à l'alcool ne soit en rémission complète (complète, non partielle) et soutenue (> 1 an).
• Les participants qui doivent prendre des médicaments dépresseurs du système nerveux central (SNC), y compris des benzodiazépines, pendant l'essai (autres que les interventions de l'étude).
• Le participant a des résultats de dépistage urinaire (UDS) positifs pour les barbituriques ou les benzodiazépines lors du dépistage ou au jour -1.
• Le participant a un test d'urine positif pour la buprénorphine au jour -1.
• Participants présentant une hypersensibilité connue à la buprénorphine, à la naloxone, à d'autres opioïdes ou à tout composant des formulations utilisées.