Interacción fármaco-fármaco y seguridad del estudio AZD4041 (Parte 1) y eficacia, seguridad, farmacocinética y farmacodinamia del estudio AZD4041 en el trastorno por consumo de opioides (Parte 2).

Criterios de inclusión:

• Participantes masculinos:

• con pareja femenina en edad fértil (incluida la pareja que amamanta) debe estar dispuesta a utilizar un método anticonceptivo confiable durante todo el período del estudio durante 30 días) después de la administración final del medicamento en investigación (IMP) para la Parte 1a y para la eliminación del medicamento en la Parte 5. vidas medias después de la administración final de IMP para la Parte 1b y la Parte 2.
• no debe donar esperma a partir del momento de la selección y durante todo el período de estudio y durante 30 días) después de la administración final de IMP para la Parte 1a y durante 5 vidas medias de eliminación del fármaco después de la administración final de IMP para la Parte 1b y la Parte 2.
• con parejas embarazadas deben aceptar permanecer en abstinencia o usar condón durante el embarazo durante todo el período de estudio y durante 5 vidas medias de eliminación del fármaco después de la administración final de IMP.

Parte 1

• Índice de masa corporal (IMC) entre 18,0 kg/m2 y 30,0 kg/m2, inclusive.
• Peso corporal comprendido entre 50 kg y 100 kg, inclusive.
• No fumador o ex fumador (un ex fumador se define como alguien que dejó completamente de usar productos de nicotina durante al menos 180 días antes de la primera administración del medicamento).

Parte 2

• IMC dentro del rango de ≥ 18 y ≤ 35 kg/m2 en la visita de selección.
• El participante tiene un diagnóstico de OUD de moderado a grave según el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, quinta edición (DSM-5) utilizando la Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI) versión 7.02.
• El participante busca voluntariamente tratamiento para OUD.

• Actualmente, el participante no recibe medicamentos para el trastorno por consumo de opioides (MOUD), no ha recibido MOUD dentro de los 60 días anteriores a la evaluación y:

  • Dispuesto a iniciar la terapia con buprenorfina;
  • Se considera un buen candidato para el tratamiento con buprenorfina según su historial médico y psicosocial;
  • Tiene una prueba de detección de drogas en orina positiva en la visita de selección inicial y el día -1 para opioides. Estos pueden incluir morfina y metabolitos, diacetilmorfina (heroína), codeína, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, fentanilo y metabolitos, propoxifeno u oximorfona.

• Participantes femeninas:

  • no debe donar óvulos a partir del momento de la selección y durante todo el período de estudio y 5 vidas medias de eliminación del fármaco después de la administración final de IMP.

  • no debe planear quedar embarazada durante el estudio y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    • Mujer en edad fértil (WONCBP) y/o
    • Mujer en edad fértil que acepta seguir las pautas anticonceptivas desde el momento del consentimiento informado hasta al menos durante 5 vidas medias de eliminación del fármaco después de la administración final de IMP.

Criterio de exclusión:

• El participante tiene antecedentes de intento de suicidio o conducta suicida dentro de los 12 meses anteriores a la evaluación o tiene alguna ideación suicida que cumple con los criterios en un nivel de 4 o 5 mediante el uso de la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) dentro de los 12 meses previos a la evaluación. o que tiene un riesgo significativo de suicidarse, según lo evaluado en la selección y el día -1.
• Participantes masculinos con antecedentes de oligospermia o azoospermia o cualquier otro trastorno del sistema reproductivo o que estén en tratamiento o evaluación por infertilidad.
• Mujeres en período de lactancia o embarazadas según la prueba de embarazo en el momento de la selección o antes de la primera administración de la intervención del estudio.
• Antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
• Cualquier hallazgo anormal o clínicamente significativo en los resultados de las pruebas de laboratorio en la selección.
• El participante tiene VIH según la prueba serológica de detección.
• Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma (ECG) en reposo y cualquier anomalía clínicamente importante en el ECG de 12 derivaciones.
• Antecedentes de alergia/hipersensibilidad significativa al AZD4041 o a productos relacionados con AZD4041 u otros medicamentos del estudio (incluidos los excipientes de la formulación), así como antecedentes de reacciones graves de alergia/hipersensibilidad (como angioedema) a cualquier medicamento.
• Cualquier vacunación (incluida la vacuna COVID-19) menos de 14 días antes de la administración de la primera intervención del estudio.
• Participantes que tengan antecedentes de exposición a psilocibina y 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) en los últimos 3 meses.

Sólo parte 1:

• Antecedentes médicos de cualquier enfermedad sistémica clínicamente significativa que incluya (entre otras) enfermedades cardiovasculares, gastrointestinales, pulmonares, hematológicas, neurológicas, hepáticas, endocrinológicas, metabólicas, genitourinarias, musculoesqueléticas, inmunológicas, dermatológicas, renales y/o graves.
• Terapia de mantenimiento con cualquier fármaco para enfermedades crónicas a largo plazo o antecedentes significativos de dependencia de drogas o abuso de alcohol (> 21 unidades/semana o > 3 unidades/día para hombres; > 14 unidades/semana o > 2 unidades/día para mujeres; ingesta de exceso de alcohol, agudo o crónico).
• Historia de algún trastorno psiquiátrico significativo según los criterios del manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 5ª Edición (Asociación Americana de Psiquiatría 2013).
• Historial de cualquier trastorno por uso de sustancias (según los criterios del DSM-5).
• Cualquier procedimiento o traumatismo médico/quirúrgico clínicamente significativo dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera intervención del estudio.
• Resultado positivo de la prueba de orina para drogas de abuso o cotinina (nicotina), en la selección o antes de la primera administración de intervención del estudio.
• Resultados positivos de las pruebas del antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) o del virus de la hepatitis C (VHC).
• Uso de cualquier medicamento recetado, incluida la terapia de reemplazo hormonal en los 28 días anteriores a la administración de la primera intervención del estudio.
• Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contienen cafeína (por ejemplo, café, té, chocolate) a juicio de un investigador.
• Presencia de perforaciones en la lengua o antecedentes de perforaciones en la lengua en los últimos 90 días antes de la primera administración de intervención del estudio.
• Participantes que tengan restricciones dietéticas médicas.
• Participantes con hipersensibilidad conocida al itraconazol (solo Parte 1a).

Sólo parte 2:

• Participante con enfermedades cardiovasculares, gastrointestinales, pulmonares, hematológicas, neurológicas, hepáticas, endocrinas, metabólicas, musculoesqueléticas, inmunológicas, dermatológicas, renales y/o cualquier otra enfermedad importante, clínicamente significativas y no controladas.
• Participantes con antecedentes de insuficiencia respiratoria grave, apnea obstructiva del sueño no controlada por un dispositivo de presión positiva continua en las vías respiratorias o narcolepsia o infecciones clínicamente significativas actuales.
• Diagnóstico actual de dolor crónico y que requieran tratamiento con opioides.
• El participante tiene una neoplasia maligna activa o antecedentes de neoplasia maligna (excepto cáncer de piel no melanoma tratado) dentro de los 5 años posteriores a la evaluación.
• El participante tiene antecedentes de depresión respiratoria mientras tomaba buprenorfina u otro MOUD.
• Participantes con signos o síntomas activos de hepatitis y que requieran tratamiento; o enfermedad hepática crónica conocida o sospechada, incluida cirrosis o fibrosis hepática significativa.
• Participantes con infección actual por VHC.
• Infección por el virus de la hepatitis B (VHB): participantes con antígeno de superficie de la hepatitis B positivo (HbsAg) o aquellos con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B.
• El participante tiene enfermedad renal conocida y una tasa de filtración glomerular (TFG) <60 ml/min/m2 en el momento de la selección.
• El participante tiene trastornos psiquiátricos mayores comórbidos, específicamente esquizofrenia, trastorno bipolar o trastorno depresivo mayor grave.
• Trastorno por consumo de sustancias de moderado a grave con cualquier otra sustancia psicoactiva (según DSM 5) distintas de los opioides, la cafeína o la nicotina (p. ej., alcohol, sedantes).
• Si a un participante se le diagnostica actualmente abuso o dependencia del alcohol, no se le permitirá inscribirse en el estudio, a menos que el abuso/dependencia del alcohol esté en remisión total (completa, no parcial) y sostenida (> 1 año).
• Participantes que deben tomar medicamentos depresores del sistema nervioso central (SNC) recetados, incluidas benzodiazepinas, durante el ensayo (aparte de las intervenciones del estudio).
• El participante tiene resultados positivos en la prueba de detección de drogas en orina (UDS) para barbitúricos o benzodiazepinas en la prueba o el día -1.
• El participante tiene una prueba de orina positiva para buprenorfina el día -1.
• Participantes con hipersensibilidad conocida a la buprenorfina, naloxona, otros opioides o cualquier componente de las formulaciones utilizadas.