Interação medicamentosa e segurança do estudo AZD4041 (parte 1) e eficácia, segurança, farmacocinética e farmacodinâmica do estudo AZD4041 no transtorno por uso de opióides (parte 2).

Critério de inclusão:

• Participantes masculinos:

• com parceira(s) com potencial para engravidar (incluindo parceira que amamenta) deve estar disposta a usar um método contraceptivo confiável durante todo o período do estudo por 30 dias) após a administração final do medicamento experimental (ME) para a Parte 1a e para a eliminação do medicamento 5 meias-vidas após a administração final do ME para a Parte 1b e Parte 2.
• não deve doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 30 dias) após a administração final do ME para a Parte 1a e por 5 meias-vidas de eliminação do medicamento após a administração final do ME para a Parte 1b e Parte 2.
• com parceira(s) grávida(s) deve(m) concordar em permanecer abstinente ou usar preservativo durante a gravidez durante todo o período do estudo e por 5 meias-vidas de eliminação do medicamento após a administração final do ME.

Parte 1

• Índice de massa corporal (IMC) entre 18,0 kg/m2 e 30,0 kg/m2, inclusive.
• Peso corporal entre 50 kg e 100 kg, inclusive.
• Não ou ex-fumante (um ex-fumante é definido como alguém que parou completamente de usar produtos de nicotina por pelo menos 180 dias antes da primeira administração do medicamento).

Parte 2

• IMC na faixa de ≥ 18 e ≤ 35 kg/m2 na consulta de triagem.
• O participante tem diagnóstico de OUD moderado a grave de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª Edição (DSM-5) usando o Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) versão 7.02.
• O participante está buscando voluntariamente tratamento para OUD.

• O participante não está recebendo medicação para transtorno por uso de opióides (MOUD) e não recebeu MOUD nos 60 dias anteriores à triagem e é:

  • Disposto a iniciar a terapia com buprenorfina;
  • Considerado um bom candidato para tratamento com buprenorfina com base na história médica e psicossocial;
  • Tem um teste de urina para drogas positivo na consulta de triagem inicial e no Dia -1 para opioides. Estes podem incluir morfina e metabolitos, diacetilmorfina (heroína), codeína, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, fentanil e metabolitos, propoxifeno ou oximorfona.

• Participantes femininas:

  • não deve doar óvulos a partir da triagem e durante todo o período do estudo e 5 meias-vidas de eliminação do medicamento após a administração final do ME.

  • não deve estar planejando engravidar durante o estudo e pelo menos uma das seguintes condições se aplica:

    • Mulher sem potencial para engravidar (WONCBP) e/ou
    • Mulher com potencial para engravidar que concorda em seguir as orientações contraceptivas desde o momento do consentimento informado até pelo menos 5 meias-vidas de eliminação do medicamento após a administração final do ME.

Critério de exclusão:

• O participante tem histórico de tentativa de suicídio ou comportamento suicida nos 12 meses anteriores à triagem ou tem qualquer ideação suicida que atenda aos critérios de nível 4 ou 5 usando a Escala de Avaliação de Gravidade de Suicídio de Columbia (C-SSRS) nos 12 meses anteriores à triagem ou que corre risco significativo de cometer suicídio, conforme avaliado na Triagem e no Dia -1.
• Participantes do sexo masculino com histórico de oligospermia ou azoospermia ou qualquer outro distúrbio do aparelho reprodutor ou que estejam em tratamento ou avaliação de infertilidade.
• Mulheres que estão amamentando ou grávidas de acordo com o teste de gravidez na triagem ou antes da primeira administração da intervenção do estudo.
• História familiar de síndrome do QT longo.
• Quaisquer achados anormais ou clinicamente significativos nos resultados dos testes laboratoriais na triagem.
• O participante tem HIV por teste sorológico de triagem.
• Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma (ECG) de repouso e quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ECG de 12 derivações.
• História de alergia/hipersensibilidade significativa ao AZD4041 ou a produtos relacionados ao AZD4041 ou outros medicamentos do estudo (incluindo excipientes da formulação), bem como história de reações graves de alergia/hipersensibilidade (como angioedema) a qualquer medicamento.
• Qualquer vacinação (inclusive com a vacina COVID-19) menos de 14 dias antes da primeira administração de intervenção do estudo.
• Participantes com histórico de exposição à psilocibina e 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) nos últimos 3 meses.

Parte 1 apenas:

• História médica pregressa de qualquer doença sistêmica clinicamente significativa, incluindo (mas não necessariamente limitada a) doenças cardiovasculares, gastrointestinais, pulmonares, hematológicas, neurológicas, hepáticas, endocrinológicas, metabólicas, geniturinárias, musculoesqueléticas, imunológicas, dermatológicas, renais e/ou graves.
• Terapia de manutenção com qualquer medicamento para condições crônicas de longo prazo ou história significativa de dependência de drogas ou abuso de álcool (> 21 unidades/semana ou > 3 unidades/dia para homens; > 14 unidades/semana ou > 2 unidades/dia para mulheres; ingestão de álcool excessivo, agudo ou crônico).
• História de qualquer transtorno psiquiátrico significativo de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª Edição (American Psychiatric Association 2013).
• História de qualquer transtorno por uso de substâncias (de acordo com os critérios do DSM-5).
• Qualquer procedimento médico/cirúrgico clinicamente significativo ou trauma nos 28 dias anteriores à administração da primeira intervenção do estudo.
• Resultado positivo do teste de urina para drogas de abuso ou cotinina (nicotina), na triagem ou antes da administração da primeira intervenção do estudo
• Resultados de triagem positivos para testes de antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) ou vírus da hepatite C (HCV).
• Uso de quaisquer medicamentos prescritos, incluindo terapia de reposição hormonal nos 28 dias anteriores à administração da primeira intervenção do estudo.
• Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos que contenham cafeína (por exemplo, café, chá, chocolate), conforme julgado por um investigador.
• Presença de qualquer piercing na língua ou histórico de piercing na língua nos últimos 90 dias antes da primeira administração da intervenção do estudo.
• Participantes que tenham restrições dietéticas médicas.
• Participantes com hipersensibilidade conhecida ao itraconazol (apenas Parte 1a).

Parte 2 apenas:

• Participante com doença cardiovascular, gastrointestinal, pulmonar, hematológica, neurológica, hepática, endócrina, metabólica, musculoesquelética, imunológica, dermatológica, renal e/ou qualquer outra doença grave clinicamente significativa e não controlada.
• Participantes com histórico de insuficiência respiratória grave, apneia obstrutiva do sono não controlada por dispositivo de pressão positiva contínua nas vias aéreas ou narcolepsia ou infecções atuais clinicamente significativas.
• Diagnóstico atual de dor crônica e que necessitam de tratamento com opioides.
• O participante tem uma malignidade ativa ou histórico de malignidade (exceto para câncer de pele não melanoma tratado) dentro de 5 anos após a triagem.
• O participante tem histórico de depressão respiratória durante o uso de MOUD à base de buprenorfina ou outro MOUD.
• Participantes com sinais ou sintomas ativos de hepatite e necessitando de tratamento; ou doença hepática crônica conhecida ou suspeita, incluindo cirrose ou fibrose hepática significativa.
• Participantes com infecção atual por HCV.
• Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV): Participantes com antígeno de superfície da hepatite B positivo (HbsAg) ou aqueles com histórico de infecção viral pela hepatite B.
• O participante tem doença renal conhecida e taxa de filtração glomerular (TFG) <60 mL/min/m2 na triagem.
• O participante tem transtornos psiquiátricos maiores comórbidos, especificamente esquizofrenia, transtorno bipolar ou transtorno depressivo maior grave.
• Transtorno moderado a grave por uso de substâncias com quaisquer outras substâncias psicoativas (pelo DSM 5) que não sejam opioides, cafeína ou nicotina (por exemplo, álcool, sedativos).
• Se um participante for atualmente diagnosticado com abuso ou dependência de álcool, o participante não poderá se inscrever no estudo, a menos que o abuso/dependência de álcool esteja em remissão total (completa, não parcial), sustentada (> 1 ano).
• Participantes que precisam receber medicamentos depressores do sistema nervoso central (SNC), incluindo benzodiazepínicos, durante o estudo (exceto as intervenções do estudo).
• O participante tem resultados positivos no exame de drogas na urina (UDS) para barbitúricos ou benzodiazepínicos na triagem ou no Dia -1.
• O participante teve um teste de urina positivo para buprenorfina no Dia -1.
• Participantes com hipersensibilidade conhecida à buprenorfina, naloxona, outros opióides ou quaisquer componentes das formulações utilizadas.