Marqueurs de réponse favorable au traitement par inhibiteurs du complément (OPTIMISE)

La myasthénie grave est une maladie neurologique auto-immune provoquée par des auto-anticorps principalement dirigés contre les composants de la membrane postsynaptique de la jonction neuromusculaire. Environ 85 % des patients possèdent des anticorps dirigés contre le récepteur de l'acétylcholine (anti-AChR).

Les anticorps anti-AChR agissent par trois mécanismes distincts :

1. Activation de la voie classique du complément : la formation de complexes d'attaque membranaire (MAC) entraîne la destruction de la membrane postsynaptique.
2. Blocus mécanique : les anticorps anti-AChR bloquent le site de liaison de l'acétylcholine sur son récepteur.
3. Internalisation et dégradation lysosomale : les IgG bivalentes provoquent la réticulation des récepteurs adjacents conduisant à l'internalisation et à la dégradation des AChR (modulation antigénique).

La mortalité des patients a considérablement diminué grâce à des traitements efficaces empêchant les exacerbations graves des symptômes myasthéniques.

Au cours des cinq dernières années, la FDA et l'EMA ont approuvé des inhibiteurs du complément pour le traitement de la myasthénie grave généralisée avec positivité des anticorps anti-AChR. L'éculizumab, un anticorps monoclonal humanisé, se lie au fragment C5 du complément, inhibant son clivage en C5a et C5b et empêchant la formation du complexe terminal du complément C5b-9 (MAC).

Actuellement, l'éculizumab est approuvé en Italie pour le traitement de la myasthénie grave généralisée associée à une positivité des anticorps anti-récepteur de l'acétylcholine.

Cette classe de médicaments est généralement plus efficace que les thérapies immunosuppressives conventionnelles, même si elle entraîne des coûts plus élevés.

Il existe une hétérogénéité parmi les patients dans leur réponse aux thérapies par inhibiteurs du complément. Actuellement, il n’existe aucune preuve spécifique indiquant quels patients pourraient bénéficier le plus de cette classe de traitements. Une thérapie personnalisée, prenant en compte les mécanismes pathogènes prédominants des anti-AChR chez chaque patient, semble nécessaire. L'hétérogénéité interindividuelle du répertoire d'autoanticorps pourrait être à l'origine de différentes réponses aux thérapies par inhibiteurs du complément. Par exemple, l’inhibition de la cascade du complément chez les patients dont les auto-anticorps bloquent également les récepteurs pourrait entraîner une réponse thérapeutique insatisfaisante. De plus, les polymorphismes du gène C5 pourraient expliquer un manque de réponse à ces nouveaux médicaments. L'étude du profil immunitaire, génétique et cellulaire des patients myasthéniques éligibles à ces nouvelles thérapies pharmacologiques pourrait être utile pour identifier des marqueurs prédictifs de réponse et personnaliser les choix thérapeutiques.