Markører for gunstig respons på komplementhæmmerterapi (OPTIMISE)

Myasthenia gravis er en autoimmun neurologisk sygdom forårsaget af autoantistoffer, der primært er rettet mod komponenter i den postsynaptiske membran i den neuromuskulære forbindelse. Cirka 85 % af patienterne har antistoffer rettet mod acetylcholinreceptoren (anti-AChR).

Anti-AChR antistoffer virker gennem tre forskellige mekanismer:

1. Aktivering af den klassiske komplementvej: Dannelse af membranangrebskomplekser (MAC'er) resulterer i ødelæggelsen af ​​den postsynaptiske membran.
2. Mekanisk blokade: Anti-AChR-antistoffer blokerer acetylcholin-bindingsstedet på dets receptor.
3. Internalisering og lysosomal nedbrydning: Bivalent IgG forårsager tværbinding af tilstødende receptorer, hvilket fører til internalisering og nedbrydning af AChR'er (antigen modulation).

Patientdødeligheden er reduceret betydeligt på grund af effektive behandlinger, der forhindrer alvorlige forværringer af myastheniske symptomer.

I de seneste fem år har FDA og EMA godkendt komplementhæmmere til behandling af generaliseret myasthenia gravis med anti-AChR antistof positivitet. Eculizumab, et humaniseret monoklonalt antistof, binder til komplementfragmentet C5, hæmmer dets spaltning til C5a og C5b og forhindrer dannelsen af ​​det terminale komplementkompleks C5b-9 (MAC).

I øjeblikket er Eculizumab godkendt i Italien til generaliseret myasthenia gravis forbundet med anti-acetylcholin receptor antistof positivitet.

Denne klasse af lægemidler er generelt mere effektiv end konventionelle immunsuppressive terapier, selvom det kommer med højere omkostninger.

Der er heterogenitet blandt patienter i deres respons på komplementhæmmerbehandlinger. I øjeblikket er der ingen specifik evidens, der indikerer, hvilke patienter der kan have størst gavn af denne klasse af behandlinger. Personlig terapi, i betragtning af de fremherskende patogene mekanismer af anti-AChR hos individuelle patienter, synes nødvendig. Interindividuel heterogenitet i autoantistofrepertoiret kunne ligge til grund for forskellige responser på komplementhæmmerterapier. For eksempel kan inhibering af komplementkaskaden hos patienter, hvis autoantistoffer også blokerer receptorer, resultere i et utilfredsstillende behandlingsrespons. Desuden kunne C5-genpolymorfismer forklare en mangel på respons på disse nye lægemidler. At undersøge den immune, genetiske og cellulære profil af myastheniske patienter, der er kvalificerede til disse nye farmakologiske terapier, kunne være nyttig til at identificere prædiktive markører for respons og personalisere terapeutiske valg.