Markers van een gunstige respons op therapie met complementremmers (OPTIMISE)

Myasthenia gravis is een auto-immuun neurologische ziekte die wordt veroorzaakt door auto-antilichamen die voornamelijk gericht zijn tegen componenten van het postsynaptische membraan van de neuromusculaire junctie. Ongeveer 85% van de patiënten heeft antilichamen gericht tegen de acetylcholinereceptor (anti-AChR).

Anti-AChR-antilichamen werken via drie verschillende mechanismen:

1. Activering van de klassieke complementroute: Vorming van membraanaanvalcomplexen (MAC's) resulteert in de vernietiging van het postsynaptische membraan.
2. Mechanische blokkade: Anti-AChR-antilichamen blokkeren de acetylcholinebindingsplaats op zijn receptor.
3. Internalisatie en lysosomale afbraak: Bivalent IgG veroorzaakt verknoping van aangrenzende receptoren, wat leidt tot internalisatie en afbraak van AChR's (antigene modulatie).

De patiëntensterfte is aanzienlijk verminderd dankzij effectieve behandelingen die ernstige exacerbaties van myasthenische symptomen voorkomen.

In de afgelopen vijf jaar hebben de FDA en EMA complementremmers goedgekeurd voor de behandeling van gegeneraliseerde myasthenia gravis met anti-AChR-antilichaampositiviteit. Eculizumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam, bindt zich aan het complementfragment C5, remt de splitsing ervan in C5a en C5b en voorkomt de vorming van het terminale complementcomplex C5b-9 (MAC).

Momenteel is Eculizumab in Italië goedgekeurd voor gegeneraliseerde myasthenia gravis geassocieerd met anti-acetylcholinereceptor-antilichaampositiviteit.

Deze klasse geneesmiddelen is over het algemeen effectiever dan conventionele immunosuppressieve therapieën, hoewel er hogere kosten aan verbonden zijn.

Er bestaat heterogeniteit onder patiënten in hun reactie op complementremmertherapieën. Momenteel is er geen specifiek bewijs dat aangeeft welke patiënten het meeste baat kunnen hebben bij deze klasse van behandelingen. Gepersonaliseerde therapie lijkt, gezien de overheersende pathogene mechanismen van anti-AChR bij individuele patiënten, noodzakelijk. Interindividuele heterogeniteit in het auto-antilichaamrepertoire zou ten grondslag kunnen liggen aan verschillende reacties op complementaire remmertherapieën. Remming van de complementcascade bij patiënten bij wie de auto-antilichamen ook receptoren blokkeren, zou bijvoorbeeld kunnen resulteren in een onbevredigende behandelingsrespons. Bovendien zouden C5-genpolymorfismen een gebrek aan respons op deze nieuwe medicijnen kunnen verklaren. Het onderzoeken van het immuun-, genetische en cellulaire profiel van myasthenische patiënten die in aanmerking komen voor deze nieuwe farmacologische therapieën zou nuttig kunnen zijn voor het identificeren van voorspellende responsmarkers en het personaliseren van therapeutische keuzes.