Markører for gunstig respons på komplementhemmerterapi (OPTIMISE)

Myasthenia gravis er en autoimmun nevrologisk sykdom forårsaket av autoantistoffer primært rettet mot komponenter i den postsynaptiske membranen i det nevromuskulære krysset. Omtrent 85 % av pasientene har antistoffer rettet mot acetylkolinreseptoren (anti-AChR).

Anti-AChR-antistoffer virker gjennom tre forskjellige mekanismer:

1. Aktivering av den klassiske komplementveien: Dannelse av membranangrepskomplekser (MACs) resulterer i ødeleggelse av den postsynaptiske membranen.
2. Mekanisk blokkering: Anti-AChR-antistoffer blokkerer acetylkolinbindingsstedet på reseptoren.
3. Internalisering og lysosomal nedbrytning: Bivalent IgG forårsaker kryssbinding av tilstøtende reseptorer som fører til internalisering og nedbrytning av AChR-er (antigenmodulasjon).

Pasientdødeligheten er betydelig redusert på grunn av effektive behandlinger som forhindrer alvorlige forverringer av myasteniske symptomer.

I løpet av de siste fem årene har FDA og EMA godkjent komplementhemmere for behandling av generalisert myasthenia gravis med anti-AChR antistoff positivitet. Eculizumab, et humanisert monoklonalt antistoff, binder seg til komplementfragmentet C5, hemmer dets spaltning til C5a og C5b, og forhindrer dannelsen av det terminale komplementkomplekset C5b-9 (MAC).

For tiden er Eculizumab godkjent i Italia for generalisert myasthenia gravis assosiert med anti-acetylkolinreseptor-antistoffpositivitet.

Denne klassen medikamenter er generelt mer effektive enn konvensjonelle immunsuppressive terapier, selv om det har høyere kostnader.

Det er heterogenitet blant pasienter i deres respons på komplementhemmerbehandlinger. Foreløpig er det ingen spesifikke bevis som indikerer hvilke pasienter som kan ha mest nytte av denne klassen av behandlinger. Personlig terapi, med tanke på de dominerende patogene mekanismene til anti-AChR hos individuelle pasienter, synes nødvendig. Interindividuell heterogenitet i autoantistoffrepertoaret kan ligge til grunn for ulike responser på komplementhemmerterapier. For eksempel kan hemming av komplementkaskaden hos pasienter hvis autoantistoffer også blokkerer reseptorer resultere i en utilfredsstillende behandlingsrespons. Dessuten kan C5-genpolymorfismer forklare mangel på respons på disse nye stoffene. Å undersøke den immune, genetiske og cellulære profilen til myasteniske pasienter som er kvalifisert for disse nye farmakologiske terapiene, kan være nyttig for å identifisere prediktive markører for respons og tilpasse terapeutiske valg.