Markörer för gynnsamt svar på komplementhämmareterapi (OPTIMISE)

Myasthenia gravis är en autoimmun neurologisk sjukdom som orsakas av autoantikroppar främst riktade mot komponenter i det postsynaptiska membranet i den neuromuskulära övergången. Cirka 85 % av patienterna har antikroppar riktade mot acetylkolinreceptorn (anti-AChR).

Anti-AChR-antikroppar verkar genom tre distinkta mekanismer:

1. Aktivering av den klassiska komplementvägen: Bildning av membran-attack-komplex (MAC) resulterar i förstörelsen av det postsynaptiska membranet.
2. Mekanisk blockad: Anti-AChR-antikroppar blockerar acetylkolinbindningsstället på dess receptor.
3. Internalisering och lysosomal nedbrytning: Bivalent IgG orsakar tvärbindning av intilliggande receptorer vilket leder till internalisering och nedbrytning av AChR (antigenmodulering).

Patientdödligheten har minskat avsevärt på grund av effektiva behandlingar som förhindrar allvarliga exacerbationer av myasteniska symtom.

Under de senaste fem åren har FDA och EMA godkänt komplementhämmare för behandling av generaliserad myasthenia gravis med anti-AChR-antikroppspositivitet. Eculizumab, en humaniserad monoklonal antikropp, binder till komplementfragmentet C5, hämmar dess klyvning till C5a och C5b och förhindrar bildandet av det terminala komplementkomplexet C5b-9 (MAC).

För närvarande är Eculizumab godkänt i Italien för generaliserad myasthenia gravis associerad med anti-acetylkolinreceptorantikroppspositivitet.

Denna klass av läkemedel är i allmänhet effektivare än konventionella immunsuppressiva terapier, även om det kommer med högre kostnader.

Det finns heterogenitet bland patienter i deras svar på komplementhämmarterapier. För närvarande finns det inga specifika bevis som indikerar vilka patienter som kan ha störst nytta av denna klass av behandlingar. Personlig terapi, med tanke på de dominerande patogena mekanismerna för anti-AChR hos enskilda patienter, verkar nödvändig. Interindividuell heterogenitet i autoantikroppsrepertoaren kan ligga bakom olika svar på komplementhämmareterapier. Till exempel kan hämning av komplementkaskaden hos patienter vars autoantikroppar också blockerar receptorer resultera i ett otillfredsställande behandlingssvar. Dessutom kan C5-genpolymorfismer förklara en bristande respons på dessa nya läkemedel. Att undersöka immun-, genetiska och cellulära profilen hos myasteniska patienter som är kvalificerade för dessa nya farmakologiska terapier kan vara användbart för att identifiera prediktiva markörer för svar och personifiera terapeutiska val.