Markery příznivé reakce na terapii komplementárními inhibitory (OPTIMISE)

Myasthenia gravis je autoimunitní neurologické onemocnění způsobené autoprotilátkami primárně namířenými proti složkám postsynaptické membrány nervosvalového spojení. Přibližně 85 % pacientů má protilátky namířené proti acetylcholinovému receptoru (anti-AChR).

Anti-AChR protilátky působí třemi odlišnými mechanismy:

1. Aktivace klasické komplementové dráhy: Tvorba komplexů membránových útoků (MAC) vede k destrukci postsynaptické membrány.
2. Mechanická blokáda: Anti-AChR protilátky blokují vazebné místo acetylcholinu na jeho receptoru.
3. Internalizace a lysozomální degradace: Bivalentní IgG způsobuje zesíťování sousedních receptorů vedoucí k internalizaci a degradaci AChR (antigenní modulace).

Úmrtnost pacientů se významně snížila díky účinným léčebným postupům zabraňujícím těžkým exacerbacím myastenických symptomů.

V posledních pěti letech FDA a EMA schválily inhibitory komplementu pro léčbu generalizované myasthenia gravis s pozitivitou anti-AChR protilátek. Eculizumab, humanizovaná monoklonální protilátka, se váže na fragment komplementu C5, inhibuje jeho štěpení na C5a a C5b a zabraňuje tvorbě terminálního komplementového komplexu C5b-9 (MAC).

V současné době je Eculizumab schválen v Itálii pro generalizovanou myasthenia gravis spojenou s pozitivitou protilátek proti acetylcholinovému receptoru.

Tato třída léků je obecně účinnější než konvenční imunosupresivní terapie, i když je spojena s vyššími náklady.

Mezi pacienty existuje heterogenita v jejich odpovědi na terapie inhibitory komplementu. V současné době neexistují žádné konkrétní důkazy, které by naznačovaly, kteří pacienti mohou mít z této třídy léčby největší prospěch. Personalizovaná terapie se s ohledem na převládající patogenní mechanismy anti-AChR u jednotlivých pacientů jeví jako nezbytná. Interindividuální heterogenita v repertoáru autoprotilátek by mohla být základem různých odpovědí na terapie inhibitory komplementu. Například inhibice kaskády komplementu u pacientů, jejichž autoprotilátky také blokují receptory, může vést k neuspokojivé léčebné odpovědi. Kromě toho by polymorfismy genu C5 mohly vysvětlit nedostatečnou odpověď na tyto nové léky. Zkoumání imunitního, genetického a buněčného profilu myastenických pacientů vhodných pro tyto nové farmakologické terapie by mohlo být užitečné pro identifikaci prediktivních markerů odpovědi a personalizaci terapeutických voleb.