Markery korzystnej odpowiedzi na terapię inhibitorami dopełniacza (OPTIMISE)

Myasthenia gravis jest autoimmunologiczną chorobą neurologiczną wywoływaną przez autoprzeciwciała skierowane głównie przeciwko składnikom błony postsynaptycznej złącza nerwowo-mięśniowego. Około 85% pacjentów ma przeciwciała skierowane przeciwko receptorowi acetylocholiny (anty-AChR).

Przeciwciała anty-AChR działają poprzez trzy różne mechanizmy:

1. Aktywacja klasycznego szlaku dopełniacza: Tworzenie kompleksów atakujących błonę (MAC) powoduje zniszczenie błony postsynaptycznej.
2. Blokada mechaniczna: Przeciwciała anty-AChR blokują miejsce wiązania acetylocholiny na jej receptorze.
3. Internalizacja i degradacja lizosomalna: Biwalentna IgG powoduje sieciowanie sąsiadujących receptorów, prowadząc do internalizacji i degradacji AChR (modulacja antygenowa).

Dzięki skutecznemu leczeniu zapobiegającemu ciężkiemu zaostrzeniu objawów miastenicznych, śmiertelność pacjentów uległa znacznemu zmniejszeniu.

W ciągu ostatnich pięciu lat FDA i EMA zatwierdziły inhibitory dopełniacza do leczenia uogólnionej miastenii z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-AChR. Ekulizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne, wiąże się z fragmentem dopełniacza C5, hamując jego rozszczepienie na C5a i C5b oraz zapobiegając tworzeniu końcowego kompleksu dopełniacza C5b-9 (MAC).

Obecnie ekulizumab został zarejestrowany we Włoszech w leczeniu uogólnionej miastenii związanej z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholiny.

Ta klasa leków jest na ogół skuteczniejsza niż konwencjonalne terapie immunosupresyjne, chociaż wiąże się z wyższymi kosztami.

Reakcja pacjentów na terapię inhibitorami dopełniacza jest zróżnicowana. Obecnie nie ma konkretnych dowodów wskazujących, którzy pacjenci mogą odnieść największe korzyści z tej klasy terapii. Niezbędna wydaje się terapia spersonalizowana, uwzględniająca dominujące mechanizmy patogenetyczne przeciwciał anty-AChR u poszczególnych pacjentów. Międzyosobnicza heterogeniczność w repertuarze autoprzeciwciał może leżeć u podstaw różnych odpowiedzi na terapie inhibitorami dopełniacza. Na przykład hamowanie kaskady dopełniacza u pacjentów, u których autoprzeciwciała blokują również receptory, może skutkować niezadowalającą odpowiedzią na leczenie. Co więcej, polimorfizm genu C5 może wyjaśniać brak odpowiedzi na te nowe leki. Badanie profilu immunologicznego, genetycznego i komórkowego pacjentów z miastenią kwalifikujących się do nowych terapii farmakologicznych może być przydatne do identyfikacji prognostycznych markerów odpowiedzi i personalizacji wyborów terapeutycznych.