Marker für eine günstige Reaktion auf die Therapie mit Komplementinhibitoren (OPTIMISE)

Myasthenia gravis ist eine neurologische Autoimmunerkrankung, die durch Autoantikörper verursacht wird, die hauptsächlich gegen Komponenten der postsynaptischen Membran der neuromuskulären Verbindung gerichtet sind. Etwa 85 % der Patienten haben Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor (Anti-AChR).

Anti-AChR-Antikörper wirken über drei verschiedene Mechanismen:

1. Aktivierung des klassischen Komplementweges: Die Bildung von Membranangriffskomplexen (MACs) führt zur Zerstörung der postsynaptischen Membran.
2. Mechanische Blockade: Anti-AChR-Antikörper blockieren die Acetylcholin-Bindungsstelle an ihrem Rezeptor.
3. Internalisierung und lysosomaler Abbau: Bivalentes IgG bewirkt eine Vernetzung benachbarter Rezeptoren, was zur Internalisierung und zum Abbau von AChRs führt (antigene Modulation).

Die Patientensterblichkeit ist dank wirksamer Behandlungen, die schwere Verschlimmerungen myasthenischer Symptome verhindern, deutlich zurückgegangen.

In den letzten fünf Jahren haben die FDA und die EMA Komplementinhibitoren für die Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis mit positivem Anti-AChR-Antikörper zugelassen. Eculizumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper, bindet an das Komplementfragment C5, hemmt dessen Spaltung in C5a und C5b und verhindert die Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9 (MAC).

Derzeit ist Eculizumab in Italien für die Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis zugelassen, die mit einer positiven Wirkung von Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörpern einhergeht.

Diese Medikamentenklasse ist im Allgemeinen wirksamer als herkömmliche immunsuppressive Therapien, allerdings mit höheren Kosten verbunden.

Die Reaktion der Patienten auf Komplementinhibitortherapien ist heterogen. Derzeit gibt es keine konkreten Hinweise darauf, welche Patienten von dieser Behandlungsklasse am meisten profitieren könnten. Eine personalisierte Therapie erscheint unter Berücksichtigung der vorherrschenden pathogenen Mechanismen von Anti-AChR bei einzelnen Patienten notwendig. Interindividuelle Heterogenität im Autoantikörperrepertoire könnte unterschiedlichen Reaktionen auf Komplementinhibitortherapien zugrunde liegen. Beispielsweise könnte die Hemmung der Komplementkaskade bei Patienten, deren Autoantikörper auch Rezeptoren blockieren, zu einem unbefriedigenden Ansprechen auf die Behandlung führen. Darüber hinaus könnten Polymorphismen des C5-Gens eine fehlende Reaktion auf diese neuen Medikamente erklären. Die Untersuchung des immunologischen, genetischen und zellulären Profils myasthenischer Patienten, die für diese neuen pharmakologischen Therapien in Frage kommen, könnte nützlich sein, um prädiktive Marker für das Ansprechen zu identifizieren und therapeutische Entscheidungen zu personalisieren.