Indicatori di risposta favorevole alla terapia con inibitori del complemento (OPTIMISE)

La miastenia gravis è una malattia neurologica autoimmune causata da autoanticorpi diretti principalmente contro componenti della membrana postsinaptica della giunzione neuromuscolare. Circa l'85% dei pazienti presenta anticorpi diretti contro il recettore dell'acetilcolina (anti-AChR).

Gli anticorpi anti-AChR agiscono attraverso tre meccanismi distinti:

1. Attivazione della via classica del complemento: la formazione di complessi di attacco alla membrana (MAC) provoca la distruzione della membrana postsinaptica.
2. Blocco meccanico: gli anticorpi anti-AChR bloccano il sito di legame dell'acetilcolina sul suo recettore.
3. Internalizzazione e degradazione lisosomiale: le IgG bivalenti causano la reticolazione dei recettori adiacenti portando all'internalizzazione e alla degradazione degli AChR (modulazione antigenica).

La mortalità dei pazienti è stata significativamente ridotta grazie a trattamenti efficaci che prevengono gravi esacerbazioni dei sintomi miastenici.

Negli ultimi cinque anni, la FDA e l’EMA hanno approvato gli inibitori del complemento per il trattamento della miastenia gravis generalizzata con positività agli anticorpi anti-AChR. Eculizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato, si lega al frammento C5 del complemento, inibendone la scissione in C5a e C5b e prevenendo la formazione del complesso terminale del complemento C5b-9 (MAC).

Attualmente Eculizumab è approvato in Italia per la miastenia grave generalizzata associata a positività agli anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina.

Questa classe di farmaci è generalmente più efficace delle terapie immunosoppressive convenzionali, sebbene abbia costi più elevati.

Esiste eterogeneità tra i pazienti nella loro risposta alle terapie con inibitori del complemento. Attualmente non esistono prove specifiche che indichino quali pazienti possano trarre maggiori benefici da questa classe di trattamenti. Sembra necessaria una terapia personalizzata, considerando i meccanismi patogenetici predominanti degli anti-AChR nei singoli pazienti. L’eterogeneità interindividuale nel repertorio di autoanticorpi potrebbe essere alla base di risposte diverse alle terapie con inibitori del complemento. Ad esempio, l’inibizione della cascata del complemento nei pazienti i cui autoanticorpi bloccano anche i recettori potrebbe comportare una risposta insoddisfacente al trattamento. Inoltre, i polimorfismi del gene C5 potrebbero spiegare la mancanza di risposta a questi nuovi farmaci. Indagare il profilo immunitario, genetico e cellulare dei pazienti miastenici idonei a queste nuove terapie farmacologiche potrebbe essere utile per identificare marcatori predittivi di risposta e personalizzare le scelte terapeutiche.