Marcadores de resposta favorável à terapia com inibidores do complemento (OPTIMISE)

A miastenia gravis é uma doença neurológica autoimune causada por autoanticorpos dirigidos principalmente contra componentes da membrana pós-sináptica da junção neuromuscular. Aproximadamente 85% dos pacientes apresentam anticorpos direcionados contra o receptor de acetilcolina (anti-AChR).

Os anticorpos anti-AChR atuam através de três mecanismos distintos:

1. Ativação da via clássica do complemento: A formação de complexos de ataque à membrana (MACs) resulta na destruição da membrana pós-sináptica.
2. Bloqueio mecânico: Os anticorpos anti-AChR bloqueiam o sítio de ligação da acetilcolina no seu receptor.
3. Internalização e degradação lisossômica: A IgG bivalente causa reticulação de receptores adjacentes, levando à internalização e degradação de AChRs (modulação antigênica).

A mortalidade dos pacientes foi significativamente reduzida devido a tratamentos eficazes que previnem exacerbações graves dos sintomas miastênicos.

Nos últimos cinco anos, a FDA e a EMA aprovaram inibidores do complemento para o tratamento da miastenia gravis generalizada com positividade para anticorpos anti-AChR. O eculizumab, um anticorpo monoclonal humanizado, liga-se ao fragmento C5 do complemento, inibindo a sua clivagem em C5a e C5b e prevenindo a formação do complexo terminal do complemento C5b-9 (MAC).

Atualmente, o Eculizumabe está aprovado na Itália para miastenia gravis generalizada associada à positividade de anticorpos anti-receptor de acetilcolina.

Esta classe de medicamentos é geralmente mais eficaz do que as terapias imunossupressoras convencionais, embora tenha custos mais elevados.

Existe heterogeneidade entre os pacientes na sua resposta às terapias com inibidores do complemento. Atualmente, não há evidências específicas que indiquem quais pacientes podem se beneficiar mais com esta classe de tratamentos. A terapia personalizada, considerando os mecanismos patogênicos predominantes do anti-AChR em pacientes individuais, parece necessária. A heterogeneidade interindividual no repertório de autoanticorpos poderia estar subjacente a diferentes respostas às terapias com inibidores do complemento. Por exemplo, a inibição da cascata do complemento em pacientes cujos autoanticorpos também bloqueiam os receptores pode resultar numa resposta ao tratamento insatisfatória. Além disso, os polimorfismos do gene C5 poderiam explicar a falta de resposta a estes novos medicamentos. Investigar o perfil imunológico, genético e celular de pacientes miastênicos elegíveis para essas novas terapias farmacológicas poderia ser útil para identificar marcadores preditivos de resposta e personalizar escolhas terapêuticas.