Маркеры благоприятного ответа на терапию ингибиторами комплемента (OPTIMISE)

Миастения гравис — аутоиммунное неврологическое заболевание, вызываемое аутоантителами, направленными преимущественно против компонентов постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса. Примерно у 85% пациентов имеются антитела, направленные против рецептора ацетилхолина (анти-АХР).

Антитела против AChR действуют посредством трех различных механизмов:

1. Активация классического пути комплемента: образование мембранно-атакующих комплексов (MAC) приводит к разрушению постсинаптической мембраны.
2. Механическая блокада: антитела против AChR блокируют сайт связывания ацетилхолина на его рецепторе.
3. Интернализация и лизосомальная деградация: двухвалентный IgG вызывает перекрестное сшивание соседних рецепторов, что приводит к интернализации и деградации AChR (антигенная модуляция).

Смертность пациентов значительно снизилась благодаря эффективному лечению, предотвращающему тяжелые обострения миастенических симптомов.

За последние пять лет FDA и EMA одобрили ингибиторы комплемента для лечения генерализованной миастении с положительным результатом на антитела к AChR. Экулизумаб, гуманизированное моноклональное антитело, связывается с фрагментом комплемента C5, ингибируя его расщепление на C5a и C5b и предотвращая образование терминального комплекса комплемента C5b-9 (MAC).

В настоящее время Экулизумаб одобрен в Италии для лечения генерализованной миастении, связанной с положительным результатом на антитела к рецептору ацетилхолина.

Этот класс препаратов, как правило, более эффективен, чем традиционные иммуносупрессивные методы лечения, хотя и требует более высоких затрат.

Реакция пациентов на терапию ингибиторами комплемента неоднородна. В настоящее время нет конкретных доказательств того, какие пациенты могут получить наибольшую пользу от этого класса лечения. Персонализированная терапия с учетом преобладающих механизмов патогенеза анти-АХР у отдельных пациентов представляется необходимой. Межиндивидуальная гетерогенность репертуара аутоантител может лежать в основе различных ответов на терапию ингибиторами комплемента. Например, ингибирование каскада комплемента у пациентов, аутоантитела которых также блокируют рецепторы, может привести к неудовлетворительному ответу на лечение. Более того, полиморфизм гена C5 может объяснить отсутствие реакции на эти новые лекарства. Исследование иммунного, генетического и клеточного профиля пациентов с миастенией, подходящих для этих новых фармакологических методов лечения, может быть полезно для выявления прогностических маркеров ответа и персонализации терапевтического выбора.