Essai modulaire de sEphB4-HSA dans les tumeurs solides à haute teneur en EphrinB2
Un essai modulaire, ouvert et randomisé de phase II/III pour évaluer l'efficacité de l'association de sEphB4-HSA (inhibiteur de l'EphrinB2) avec des schémas thérapeutiques d'immunothérapie chez des patients atteints de tumeurs solides à haute teneur en EphrinB2
Aperçu de l'étude
Statut
Description détaillée
Les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'inhibition d'EphrinB2 surmonte l'impact pronostique négatif de ce biomarqueur et améliore les résultats du traitement. On émet en outre l'hypothèse que ce niveau d'activité plus élevé est attribuable à l'effet immunostimulateur synergique de sEphB4-HSA lorsqu'il est associé au pembrolizumab.
La cohorte A est conçue pour traiter les patients atteints de MIBC dont les tumeurs expriment EphrinB2. Les patients de cette cohorte seront randomisés pour recevoir un régime sEphB4-HSA + Pembrolizumab ou Gemcitabine-Cisplatine (GC) selon la norme de soins de 4 cycles. Les patients inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine ou refusant une telle chimiothérapie pourront recevoir du pembrolizumab seul pendant 4 cycles sur la base des données PURE-01 montrant un taux de réponse comparable à la chimiothérapie avec le régime GC.
La cohorte B étudiera la combinaison de sEphB4-HSA + Pembrolizumab dans les mUC précédemment traitées, dans le sous-groupe EphrinB2-high, un groupe qui, dans des études précédentes, a démontré un taux de réponse de 52 %. Dans la série rétrospective multi-institutionnelle rapportée par l’équipe d’étude, le taux de réponse attendu pour les anticorps anti-PD-L1/PD-1 est de 12 % parmi les tumeurs à expression élevée d’EphrinB2. Cela représente une amélioration de plus de 4 fois de l'efficacité de l'immunothérapie si l'EphrinB2 est inhibée avec un profil de toxicité léger pour l'association. En revanche, EV + Pembrolizumab, bien qu’efficaces, présente un profil de toxicité significatif et parfois prohibitif. Il n’est pas non plus clair si EV + Pembrolizumab peut fournir les résultats publiés chez les patients présentant une expression élevée d’EphrinB2. Par conséquent, la cohorte B est conçue pour explorer cette question.
Lors de l'entrée à l'étude, les participants de l'une ou l'autre cohorte seront assignés au hasard à sEphB4-HSA + Pembrolizumab ou à la norme de soins (contrôle). Les interventions de l'étude seront administrées conformément au protocole et les participants seront surveillés et évalués pour leur sécurité et leur efficacité à des moments désignés tout au long de l'étude.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Jon Cogan, MS
- Numéro de téléphone: 323-221-7818
- E-mail: info@vasgene.com
Lieux d'étude
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California
-
Santa Monica, California, États-Unis, 90403
- Recrutement
- Sarcoma Oncology Center
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Contact:
- Victoria Chua
- Numéro de téléphone: 310-552-9999
- E-mail: vchua@sarcomaoncology.com
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Contact:
- Sant Chawla, M.D.
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Critères généraux d'inclusion pour les deux bras
- Disposé et capable de fournir un consentement éclairé.
- Hommes et femmes de 18 ans ou plus.
- Doit fournir le bloc cellulaire ou un minimum de 15 lames provenant de la biopsie diagnostique ou des tissus d'archives.
- Le tissu tumoral doit être soumis pour un profil moléculaire via un service commercial tel que Tempus, CARIS, Foundation One, etc. Cela doit inclure un test PD-L1.
- La tumeur doit exprimer EphrinB2 comme évalué par l'USC Norris Core Lab.
- Indice de performance Zubrod inférieur ou égal à 1.
- Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception. Les différentes méthodes de contraception doivent être déterminées en consultation avec le médecin traitant ou l'investigateur.
Les femmes en âge de procréer sont éligibles si le test de grossesse sérique obtenu lors du dépistage est négatif. Les femmes sont également éligibles si l’un des critères suivants est rempli :
- Avoir subi une hystérectomie documentée et/ou une ovariectomie bilatérale ; OU
- Avoir une insuffisance ovarienne médicalement confirmée ; OU
- Statut postménopausique atteint, défini comme suit : arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique ; OU
- Un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage de référence du laboratoire pour les femmes ménopausées.
- Les femmes ne doivent pas allaiter.
Les hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 2 méthodes contraceptives avec un taux d'échec inférieur à 1% par an.
o REMARQUE : La contraception doit être poursuivie en utilisant deux méthodes très efficaces pendant une période de 120 jours après la dernière dose de traitement.
Fonction adéquate des organes telle que définie ci-dessous en utilisant les exigences de laboratoire de base obtenues dans les 14 jours précédant la randomisation :
- Clairance de la créatinine (ClCr) mesurée ou calculée supérieure ou égale à 30 ml/min à l'aide de la formule Cockcroft-Gault en utilisant le poids réel (PAS les poids idéaux ou ajustés).
- WBC ≥2000/uL
- Neutrophiles ≥1500/uL
- Plaquettes ≥100x103/uL
- Hémoglobine ≥9g/dL
- AST ≤3 x LSN
- ALT ≤3 x LSN
- Bilirubine ≤1,5 x LSN
Critères d'inclusion du module A
- Carcinome urothélial, variantes de composants et différenciations autorisées. Petite cellule pure non autorisée.
- cT2 à cT4a N0M0, par TURBT ou imagerie.
- Aucun traitement systémique contre le cancer au cours des 12 mois précédents.
- Le choix du traitement en cas de randomisation dans le bras témoin doit être déclaré avant la randomisation. Si le cisplatine n'est pas éligible ou refuse, le pembrolizumab doit être approuvé par l'assurance du patient avant la randomisation.
Critères d'inclusion du module B
- Carcinome urothélial, variantes de composants et différenciations autorisées. Petite cellule pure non autorisée.
- La tumeur doit être un test non amplifié Nectin4 effectué lors de l'évaluation préalable.
- Aucun traitement systémique contre le cancer au cours des 12 mois précédents.
- Maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST1.1
Critère d'exclusion:
- Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques connues nécessitant des corticostéroïdes systémiques. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant le début du traitement à l'étude, ont arrêté le traitement aux corticostéroïdes pour ces métastases pendant au moins 4 semaines et sont neurologiquement stables. . Un léger déficit neurologique est autorisé, s'il n'interfère pas avec la capacité de juger de la sécurité de l'essai.
- Antécédents ou maladies auto-immunes actives (y compris, mais sans s'y limiter : la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérodermie, le lupus érythémateux disséminé, la maladie de Basedow) et d'autres conditions qui compromettent ou altèrent le système immunitaire.
- Infection bactérienne, fongique ou virale active connue, y compris l'hépatite B (VHB), l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Les tests de routine ne sont pas requis ; cependant, les médecins traitants peuvent user de leur pouvoir discrétionnaire pour déterminer si des tests sont nécessaires.
- Insuffisance surrénalienne incontrôlée.
- Toute maladie hépatique chronique active connue.
- Une deuxième tumeur maligne concomitante ou active nécessitant un traitement systémique est exclue.
- Condition médicale connue (par exemple, une condition associée à une diarrhée ou une diverticulite aiguë) qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou interférerait avec l'interprétation des résultats de sécurité.
- Chirurgie majeure moins de 6 semaines avant la première dose du médicament à l'étude. Chirurgie mineure moins de 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude. L'insertion d'un dispositif d'accès vasculaire ≥ 7 jours avant la 1ère dose du médicament à l'étude est autorisée.
- Antécédents de réaction d’hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: sephB4-HSA + Pembrolizumab dans MIBC
sephB4-HSA doit être démarré à une dose de 10 mg/kg en utilisant le poids corporel réel et administré par voie IV pendant 60 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle, comme indiqué dans la section 7.1.3. Le traitement d'essai peut être administré jusqu'à 3 jours avant ou après le jour 1 prévu de chaque cycle pour des raisons administratives. Tous les traitements d'essai seront administrés en ambulatoire, sauf si le patient a été admis pour une autre raison et répond à tous les critères d'un traitement ultérieur. La dose, le calendrier, les délais et l'arrêt du traitement du pembrolizumab doivent être déterminés par le médecin traitant conformément aux étiquettes du produit, aux normes de soins et aux politiques de l'établissement. Le traitement se poursuivra jusqu'à ce que le nombre prédéfini de cycles de traitement soit terminé ou jusqu'à progression de la maladie ou toxicités inacceptables lorsque spécifié par le protocole pour une ou plusieurs cohortes spécifiques. |
Protéine recombinante constituée de la forme soluble du récepteur humain EphB4 fusionné à l'albumine sérique humaine.
Autres noms:
Anticorps contre le PD-1 humain.
Autres noms:
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Comparateur actif: Gemcitabine-Cisplatine (GC) ou Pembrolizumab seul dans MIBC
La modification de la dose, les retards et l'arrêt du traitement doivent être déterminés par le médecin traitant conformément aux étiquettes du produit, aux normes de soins et aux politiques de l'établissement.
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Anticorps contre le PD-1 humain.
Autres noms:
Médicament de chimiothérapie utilisé pour traiter divers types de cancer.
Autres noms:
Type de médicament de chimiothérapie appelé agent alkylant utilisé pour traiter divers types de cancer.
Autres noms:
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Expérimental: sephB4-HSA + Pembrolizumab dans les mUC naïves
sephB4-HSA doit être démarré à une dose de 10 mg/kg en utilisant le poids corporel réel et administré par voie IV pendant 60 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle, comme indiqué dans la section 7.1.3. Le traitement d'essai peut être administré jusqu'à 3 jours avant ou après le jour 1 prévu de chaque cycle pour des raisons administratives. Tous les traitements d'essai seront administrés en ambulatoire, sauf si le patient a été admis pour une autre raison et répond à tous les critères d'un traitement ultérieur. La dose, le calendrier, les délais et l'arrêt du traitement du pembrolizumab doivent être déterminés par le médecin traitant conformément aux étiquettes du produit, aux normes de soins et aux politiques de l'établissement. Le traitement se poursuivra jusqu'à ce que le nombre prédéfini de cycles de traitement soit terminé ou jusqu'à progression de la maladie ou toxicités inacceptables lorsque spécifié par le protocole pour une ou plusieurs cohortes spécifiques. |
Protéine recombinante constituée de la forme soluble du récepteur humain EphB4 fusionné à l'albumine sérique humaine.
Autres noms:
Anticorps contre le PD-1 humain.
Autres noms:
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Comparateur actif: Enfortumab Vedotin (EV) + Pembrolizumab dans les mUC naïves
La modification de la dose, les retards et l'arrêt du traitement doivent être déterminés par le médecin traitant conformément aux étiquettes du produit, aux normes de soins et aux politiques de l'établissement.
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Anticorps contre le PD-1 humain.
Autres noms:
Conjugué anticorps dirigé contre la nectine-4 et inhibiteur de microtubules.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse pathologique améliorée (pCR) dans sEphB4-HSA+Pembro par rapport à la norme de soins pour MIBC
Délai: À la fin des études, une moyenne de 6 mois
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Réponse pathologique complète (pCR), un résultat binaire.
La pCR est définie comme l'absence de la composante musculaire invasive de la tumeur dans l'échantillon de cystectomie radicale par examen pathologique.
CIS (pTis), pT1 et pTa sont considérés comme des pCR.
Tous les patients atteints de pCR doivent avoir pN0/M0.
Les patients n'ont pas de pCR en raison d'un refus de cystectomie radicale, d'un abandon avant une cystectomie radicale ou les résultats de l'évaluation pathologique ne sont pas concluants ou inconnus seront classés comme non-répondeurs dans l'ITT.
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À la fin des études, une moyenne de 6 mois
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Survie globale (SG) améliorée dans sEphB4-HSA+Pembro par rapport à la norme de soins pour MIBC
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 60 mois
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Survie globale (SG) définie comme la période allant de la randomisation au décès quelle qu'en soit la cause.
L'OS sera censurée au dernier suivi si l'on sait que les patients sont en vie.
Le système d’exploitation est une variable de temps d’événement du principal intérêt.
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De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 60 mois
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Taux de réponse objective radiographique (ORR) amélioré dans sEphB4+Pembro par rapport au contrôle dans mUC
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 60 mois
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Utilisation de RECIST 1.1 sur l'imagerie CT ou IRM de la poitrine, imagerie IRM de la poitrine, de l'abdomen et du bassin toutes les 6 semaines pendant les 3 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
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De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 60 mois
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Survie globale (SG) non inférieure de sEphB4 + Pembro par rapport au contrôle dans mUC
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 60 mois
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Survie globale (SG) définie comme la période allant de la randomisation au décès quelle qu'en soit la cause.
L'OS sera censurée au dernier suivi si l'on sait que les patients sont en vie.
Le système d’exploitation est une variable de temps d’événement du principal intérêt.
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De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 60 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Amélioration de la survie sans maladie et/ou sans événement dans le groupe sEphB4 par rapport au contrôle pour le bras MIBC.
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 60 mois
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Survie sans événement (EFS) : définie comme le temps écoulé entre la randomisation et l'un des événements suivants : progression documentée de la maladie excluant la chirurgie, progression ou récidive de la maladie après la chirurgie, ou décès quelle qu'en soit la cause.
La progression/récidive sera évaluée selon RECIST 1.1.
Les patients qui subissent une intervention chirurgicale avec résection incomplète seront considérés comme ayant un événement.
Les patients qui commencent un traitement anticancéreux ultérieur sans progression/récidive signalée au préalable seront censurés lors de la dernière évaluation tumorale évaluable avant le début du traitement anticancéreux ultérieur.
Les patients qui restent indemnes des événements mentionnés ci-dessus seront censurés au dernier moment de suivi.
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De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 60 mois
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Toxicité améliorée d'EphB4-HSA + Pembro dans MIBC par rapport au contrôle
Délai: Du début de l'intervention à l'étude jusqu'à une semaine après la fin de l'intervention à l'étude, évalué jusqu'à 60 mois
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La toxicité, telle que mesurée par le CTCAE v5.0, sera évaluée depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 7 jours après la fin du traitement à l'étude.
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Du début de l'intervention à l'étude jusqu'à une semaine après la fin de l'intervention à l'étude, évalué jusqu'à 60 mois
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Durée de réponse améliorée et/ou survie sans progression dans le groupe sEphB4 par rapport au groupe témoin pour le bras mUC.
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 60 mois
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La survie sans maladie est définie comme le temps écoulé entre la date de l'intervention chirurgicale et la récidive de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause, le plus précoce.
La récidive de la maladie comprend les récidives musculaires invasives spécifiquement dans la vessie, les maladies métastatiques en dehors de la vessie ou le décès.
Les patients vivants sans récidive documentée de la maladie seront censurés à la date de la dernière évaluation de la maladie.
Mesuré à l'aide de RECIST 1.1 sur l'imagerie CT ou IRM de l'imagerie thoracique IRM de la poitrine, de l'abdomen et du bassin toutes les 6 semaines pendant les 3 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
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De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 60 mois
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Toxicité améliorée de sEphB4-HSA + Pembro dans mUC par rapport au contrôle
Délai: Du début de l'intervention à l'étude jusqu'à une semaine après la fin de l'intervention à l'étude, évalué jusqu'à 60 mois
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La toxicité, telle que mesurée par le CTCAE v5.0, sera évaluée depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 7 jours après la fin du traitement à l'étude.
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Du début de l'intervention à l'étude jusqu'à une semaine après la fin de l'intervention à l'étude, évalué jusqu'à 60 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Sarmad Sadeghi, MD, University of Southern California
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies urogénitales
- Tumeurs urogénitales
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Maladies urogénitales masculines
- Maladies urologiques
- Maladies urogénitales féminines
- Maladies urogénitales féminines et complications de la grossesse
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Tumeurs urologiques
- Maladies de la vessie urinaire
- Carcinome
- Tumeurs de la vessie urinaire
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
- Agents antinéoplasiques
- Mécanismes moléculaires d'action pharmacologique
- Antimétabolites, Antinéoplasiques
- Antimétabolites
- Gemcitabine
- Pembrolizumab
Autres numéros d'identification d'étude
- B2-001
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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