Modulär försök med sEphB4-HSA i EphrinB2-High Solid tumörer
En modulär, öppen, randomiserad fas II/III-studie för att bedöma effektiviteten av att kombinera sEphB4-HSA (EphrinB2-hämmare) med immunterapiregimer hos patienter med EphrinB2-höga fasta tumörer
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Utredarna antar att hämningen av EphrinB2 övervinner den negativa prognostiska effekten av denna biomarkör och förbättrar behandlingsresultaten. Det antas vidare att denna högre aktivitetsnivå kan tillskrivas den synergistiska immunstimulerande effekten av sEphB4-HSA i kombination med pembrolizumab.
Kohort A är utformad för att behandla patienter med MIBC vars tumörer uttrycker EphrinB2. Patienter i denna kohort kommer att randomiseras för att få sEphB4-HSA + Pembrolizumab eller Gemcitabin-Cisplatin (GC) regim per standardvård på 4 cykler. Patienter som inte är berättigade till cisplatinbaserad kemoterapi eller som vägrar sådan kemoterapi kommer att kunna få enbart pembrolizumab under 4 cykler baserat på PURE-01-data som visar jämförbar svarsfrekvens till kemoterapi med GC-regim.
Kohort B kommer att studera kombinationen av sEphB4-HSA + Pembrolizumab i tidigare behandlad mUC, i EphrinB2-hög subgrupp, en grupp som i tidigare studier visat en svarsfrekvens på 52 %. I den multiinstitutionella retrospektiva serien som rapporterats av studiegruppen är den förväntade svarsfrekvensen för anti-PD-L1/PD-1-antikroppar 12 % bland tumörer med högt uttryck av EphrinB2. Detta representerar mer än en 4-faldig förbättring av immunterapins effektivitet om EphrinB2 hämmas med en mild toxicitetsprofil för kombinationen. Däremot har EV + Pembrolizumab, även om de är effektiva, en betydande och ibland oöverkomlig toxicitetsprofil. Det är också oklart om EV + Pembrolizumab kan leverera de publicerade resultaten hos patienter med högt uttryck av EphrinB2. Därför är Kohort B utformad för att utforska denna fråga.
Vid inträde i studien kommer deltagarna i endera kohorten att slumpmässigt tilldelas antingen sEphB4-HSA + Pembrolizumab eller Standard of Care (kontroll). Studieinterventioner kommer att administreras enligt protokollet och deltagarna kommer att övervakas och utvärderas med avseende på säkerhet och effekt vid angivna tidpunkter under hela studien.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 2
- Fas 3
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Jon Cogan, MS
- Telefonnummer: 323-221-7818
- E-post: info@vasgene.com
Studieorter
-
-
California
-
Santa Monica, California, Förenta staterna, 90403
- Rekrytering
- Sarcoma Oncology Center
-
Kontakt:
- Victoria Chua
- Telefonnummer: 310-552-9999
- E-post: vchua@sarcomaoncology.com
-
Kontakt:
- Sant Chawla, M.D.
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Allmänna inkluderingskriterier för båda armarna
- Vill och kan ge informerat samtycke.
- Män och kvinnor 18 år eller äldre.
- Måste tillhandahålla cellblocket eller minst 15 objektglas från den diagnostiska biopsi eller arkivvävnad.
- Tumörvävnad måste lämnas in för molekylär profil genom en kommersiell tjänst som Tempus, CARIS, Foundation One, etc. Detta måste inkludera en PD-L1-analys.
- Tumören måste uttrycka EphrinB2 enligt bedömning av USC Norris Core Lab.
- Zubrod prestandastatus på mindre än eller lika med 1.
- Kvinnor i fertil ålder måste använda preventivmetod(er). De individuella preventivmetoderna bör bestämmas i samråd med den behandlande läkaren eller utredaren.
Kvinnor i fertil ålder är berättigade om serumgraviditetstest som erhållits under screening är negativt. Kvinnor är också berättigade om något av följande kriterier är uppfyllt:
- Har genomgått en dokumenterad hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi; ELLER
- Har medicinskt bekräftad äggstockssvikt; ELLER
- Uppnådd postmenopausal status, definierad enligt följande: upphörande av regelbunden menstruation under minst 12 månader i följd utan alternativ patologisk eller fysiologisk orsak; ELLER
- En serumfollikelstimulerande hormonnivå (FSH) inom laboratoriets referensintervall för postmenopausala kvinnor.
- Kvinnor får inte amma.
Män som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda 2 preventivmedel med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år.
o OBS: Preventivmedel bör fortsätta med två mycket effektiva metoder under en period av 120 dagar efter den sista behandlingen.
Adekvat organfunktion enligt definitionen nedan med baslinjelaboratoriekrav erhållna inom 14 dagar före randomisering:
- Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (CrCl) större än eller lika med 30 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln med faktisk vikt (INTE idealisk eller justerad vikt).
- WBC ≥2000/uL
- Neutrofiler ≥1500/ul
- Blodplättar ≥100x103/uL
- Hemoglobin ≥9g/dL
- AST ≤3 x ULN
- ALT ≤3 x ULN
- Bilirubin ≤1,5 x ULN
Modul A Inklusionskriterier
- Urothelial carcinom, variantkomponenter och differentiering tillåtna. Ren liten cell inte tillåtet.
- cT2 till cT4a N0M0, genom TURBT eller avbildning.
- Ingen systemisk behandling för cancer under de senaste 12 månaderna.
- Val av behandling om randomiserad till kontrollarmen måste deklareras före randomisering. Om cisplatin inte är berättigat eller vägrar, måste pembrolizumab godkännas av patientförsäkringen innan randomisering.
Inklusionskriterier för modul B
- Urothelial carcinom, variantkomponenter och differentiering tillåtna. Ren liten cell inte tillåtet.
- Tumören måste vara Nectin4 icke-förstärkt - testning utförd under förundersökningsbedömning.
- Ingen systemisk behandling för cancer under de senaste 12 månaderna.
- Mätbar sjukdom enligt definition av RECIST1.1-kriterier
Exklusions kriterier:
- Patienter med kända symtomatiska hjärnmetastaser som kräver systemiska kortikosteroider. Patienter med tidigare diagnostiserade hjärnmetastaser är berättigade om de har avslutat sin behandling och har återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling eller operation innan studiemedicinering påbörjas, har avbrutit kortikosteroidbehandling för dessa metastaser i minst 4 veckor och är neurologiskt stabila . Lätt neurologiskt underskott är tillåtet, om det inte stör förmågan att bedöma säkerheten under försöket.
- Historik av eller aktiva autoimmuna sjukdomar (inklusive men inte begränsat till: Crohns sjukdom, reumatoid artrit, sklerodermi, systemisk lupus erythematosus, Graves sjukdom) och andra tillstånd som äventyrar eller försämrar immunsystemet.
- Känd aktiv bakteriell, svamp- eller virusinfektion inklusive hepatit B (HBV), hepatit C (HCV), känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom. Rutintestning krävs inte; dock kan behandlande läkare använda sitt eget gottfinnande för att avgöra om testning är nödvändig.
- Okontrollerad binjurebarksvikt.
- Alla kända aktiva kroniska leversjukdomar.
- Samtidig eller aktiv andra malignitet som kräver systemisk terapi är utesluten.
- Känt medicinskt tillstånd (t.ex. ett tillstånd associerat med diarré eller akut divertikulit) som enligt utredarens åsikt skulle öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller stör tolkningen av säkerhetsresultat.
- Större operation mindre än 6 veckor före den första dosen av studieläkemedlet. Mindre operation mindre än 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet. Införande av vaskulär åtkomstanordning ≥ 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet är tillåtet.
- Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: sEphB4-HSA + Pembrolizumab i MIBC
sEphB4-HSA ska startas med en dos av 10 mg/kg med faktisk kroppsvikt och administreras IV under 60 minuter på dag 1 och 8 i varje cykel enligt beskrivningen i avsnitt 7.1.3. Provbehandling kan ges upp till 3 dagar före eller efter den planerade dag 1 i varje cykel på grund av administrativa skäl. Alla försöksbehandlingar kommer att administreras på poliklinisk basis såvida inte patienten har lagts in av annan anledning och uppfyller alla kriterier för vidare terapi. Pembrolizumabs dos, schema, förseningar och avbrytande av behandlingen ska bestämmas av den behandlande läkaren i enlighet med produktetikett(er), vårdstandard och institutionella riktlinjer. Behandlingen kommer att fortsätta tills det fördefinierade antalet behandlingscykler har slutförts eller tills sjukdomsprogression eller oacceptabla toxiciteter är specificerade i protokollet för specifika kohorter. |
Ett rekombinant protein som består av den lösliga formen av human receptor EphB4 sammansmält med humant serumalbumin.
Andra namn:
Antikropp mot human PD-1.
Andra namn:
|
|
Aktiv komparator: Gemcitabin-Cisplatin (GC) eller Pembrolizumab Enbart i MIBC
Dosändring, förseningar och avbrytande av behandlingen ska bestämmas av den behandlande läkaren i enlighet med produktetikett(er), vårdstandard och institutionella riktlinjer.
|
Antikropp mot human PD-1.
Andra namn:
Ett kemoterapiläkemedel som används för att behandla olika typer av cancer.
Andra namn:
En typ av kemoterapiläkemedel som kallas ett alkyleringsmedel som används för att behandla olika typer av cancer.
Andra namn:
|
|
Experimentell: sEphB4-HSA + Pembrolizumab i naiv mUC
sEphB4-HSA ska startas med en dos av 10 mg/kg med faktisk kroppsvikt och administreras IV under 60 minuter på dag 1 och 8 i varje cykel enligt beskrivningen i avsnitt 7.1.3. Provbehandling kan ges upp till 3 dagar före eller efter den planerade dag 1 i varje cykel på grund av administrativa skäl. Alla försöksbehandlingar kommer att administreras på poliklinisk basis såvida inte patienten har lagts in av annan anledning och uppfyller alla kriterier för vidare terapi. Pembrolizumabs dos, schema, förseningar och avbrytande av behandlingen ska bestämmas av den behandlande läkaren i enlighet med produktetikett(er), vårdstandard och institutionella riktlinjer. Behandlingen kommer att fortsätta tills det fördefinierade antalet behandlingscykler har slutförts eller tills sjukdomsprogression eller oacceptabla toxiciteter är specificerade i protokollet för specifika kohorter. |
Ett rekombinant protein som består av den lösliga formen av human receptor EphB4 sammansmält med humant serumalbumin.
Andra namn:
Antikropp mot human PD-1.
Andra namn:
|
|
Aktiv komparator: Enfortumab Vedotin (EV) + Pembrolizumab i naiv mUC
Dosändring, förseningar och avbrytande av behandlingen ska bestämmas av den behandlande läkaren i enlighet med produktetikett(er), vårdstandard och institutionella riktlinjer.
|
Antikropp mot human PD-1.
Andra namn:
Nektin-4-riktad antikropp och mikrotubuli-inhibitorkonjugat.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förbättrat patologiskt svar (pCR) i sEphB4-HSA+Pembro vs. Standard of Care för MIBC
Tidsram: Genom avslutad studie i snitt 6 månader
|
Patologisk komplett respons (pCR), ett binärt utfall.
pCR definieras som frånvaro av den muskelinvasiva komponenten av tumören i det radikala cystektomiprovet genom patologisk granskning.
CIS (pTis), pT1 och pTa anses vara pCR.
Alla patienter med pCR måste ha pN0/M0.
Patienter har inte pCR på grund av avslag på radikal cystektomi, avhopp före radikal cystektomi eller patologiska utvärderingsresultat som är inkonklusiva eller okända kommer att klassificeras som icke-svarare i ITT.
|
Genom avslutad studie i snitt 6 månader
|
|
Förbättrad total överlevnad (OS) i sEphB4-HSA+Pembro vs. Standard of Care för MIBC
Tidsram: Från datum för randomisering till datum för första dokumenterade progression eller datum för dödsfall oavsett orsak, beroende på vilket som kom först, bedömd upp till 60 månader
|
Total överlevnad (OS) definieras som perioden från randomisering till död oavsett orsak.
OS kommer att censureras vid den senaste uppföljningen om patienterna är kända för att vara vid liv.
OS är en tid till händelsevariabel av det primära intresset.
|
Från datum för randomisering till datum för första dokumenterade progression eller datum för dödsfall oavsett orsak, beroende på vilket som kom först, bedömd upp till 60 månader
|
|
Förbättrad radiografisk objektiv svarsfrekvens (ORR) i sEphB4+Pembro jämfört med kontroll i mUC
Tidsram: Från datum för randomisering till datum för första dokumenterade progression eller datum för dödsfall oavsett orsak, beroende på vilket som kom först, bedömd upp till 60 månader
|
Användning av RECIST 1.1 på CT- eller MR-avbildning av bröstet, MR-avbildning av bröst, buk och bäcken var 6:e vecka under de första 3 månaderna och därefter var 12:e vecka.
|
Från datum för randomisering till datum för första dokumenterade progression eller datum för dödsfall oavsett orsak, beroende på vilket som kom först, bedömd upp till 60 månader
|
|
Non-sämre total överlevnad (OS) av sEphB4+Pembro vs. kontroll i mUC
Tidsram: Från datum för randomisering till datum för första dokumenterade progression eller datum för dödsfall oavsett orsak, beroende på vilket som kom först, bedömd upp till 60 månader
|
Total överlevnad (OS) definieras som perioden från randomisering till död oavsett orsak.
OS kommer att censureras vid den senaste uppföljningen om patienterna är kända för att vara vid liv.
OS är en tid till händelsevariabel av det primära intresset.
|
Från datum för randomisering till datum för första dokumenterade progression eller datum för dödsfall oavsett orsak, beroende på vilket som kom först, bedömd upp till 60 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förbättrad sjukdomsfri överlevnad och/eller händelsefri överlevnad i sEphB4 jämfört med kontroll för MIBC-armen.
Tidsram: Från datum för randomisering till datum för första dokumenterade progression eller datum för dödsfall oavsett orsak, beroende på vilket som kom först, bedömd upp till 60 månader
|
Händelsefri överlevnad (EFS): definieras som tiden från randomisering till någon av följande händelser: dokumenterad sjukdomsprogression som utesluter operation, progression eller återkommande sjukdom efter operation eller död på grund av någon orsak.
Progression/återfall kommer att bedömas per RECIST 1.1.
Patienter som genomgår operation med ofullständig resektion kommer att anses ha en händelse.
Patienter som påbörjar någon efterföljande anticancerbehandling utan föregående rapporterad progression/återfall kommer att censureras vid den sista utvärderbara tumörbedömningen innan den efterföljande anticancerterapin påbörjas.
Patienter som förblir fria från ovan nämnda händelser kommer att censureras vid sista uppföljningstillfället.
|
Från datum för randomisering till datum för första dokumenterade progression eller datum för dödsfall oavsett orsak, beroende på vilket som kom först, bedömd upp till 60 månader
|
|
Förbättrad toxicitet av EphB4-HSA + Pembro i MIBC jämfört med kontroll
Tidsram: Från start av studieintervention till en vecka efter avslutad studieintervention, bedömd upp till 60 månader
|
Toxiciteten, mätt med CTCAE v5.0, kommer att utvärderas från början av studiebehandlingen till 7 dagar efter avslutad studiebehandling.
|
Från start av studieintervention till en vecka efter avslutad studieintervention, bedömd upp till 60 månader
|
|
Förbättrad varaktighet av svar och/eller progressionsfri överlevnad i sEphB4 jämfört med kontroll för mUC-armen.
Tidsram: Från datum för randomisering till datum för första dokumenterade progression eller datum för dödsfall oavsett orsak, beroende på vilket som kom först, bedömd upp till 60 månader
|
Sjukdomsfri överlevnad definieras som tiden från operationsdatumet till det tidigare av sjukdomens återfall eller dödsfall av någon orsak.
Återkommande sjukdomar inkluderar muskelinvasiva återfall specifikt i urinblåsan, metastaserande sjukdom utanför urinblåsan eller dödsfall.
Patienter som lever utan dokumenterad sjukdomsrecidiv kommer att censureras vid datumet för den senaste sjukdomsbedömningen.
Uppmätt med RECIST 1.1 på CT- eller MR-avbildning av bröstkorgMR-avbildning av bröst, buk och bäcken var 6:e vecka under de första 3 månaderna och därefter var 12:e vecka.
|
Från datum för randomisering till datum för första dokumenterade progression eller datum för dödsfall oavsett orsak, beroende på vilket som kom först, bedömd upp till 60 månader
|
|
Förbättrad toxicitet av sEphB4-HSA + Pembro i mUC jämfört med kontroll
Tidsram: Från start av studieintervention till en vecka efter avslutad studieintervention, bedömd upp till 60 månader
|
Toxiciteten, mätt med CTCAE v5.0, kommer att utvärderas från början av studiebehandlingen till 7 dagar efter avslutad studiebehandling.
|
Från start av studieintervention till en vecka efter avslutad studieintervention, bedömd upp till 60 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Sarmad Sadeghi, MD, University of Southern California
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Urogenitala sjukdomar
- Urogenitala neoplasmer
- Neoplasmer efter plats
- Neoplasmer
- Manliga urogenitala sjukdomar
- Urologiska sjukdomar
- Kvinnliga urogenitala sjukdomar
- Kvinnliga urogenitala sjukdomar och graviditetskomplikationer
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer, körtel och epitel
- Urologiska neoplasmer
- Sjukdomar i urinblåsan
- Carcinom
- Neoplasmer i urinblåsan
- Antineoplastiska medel, immunologiska
- Immune Checkpoint-hämmare
- Antineoplastiska medel
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Antimetaboliter, antineoplastiska
- Antimetaboliter
- Gemcitabin
- Pembrolizumab
Andra studie-ID-nummer
- B2-001
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .