Vénétoclax en association avec la cladribine et la cytarabine en alternance avec l'azacitidine plus vénétoclax pour le traitement de la LMA monocytaire nouvellement diagnostiquée et de la LAM mutée à signalisation active

Critère d'intégration:

• Capacité à comprendre la nature expérimentale de l'étude et à fournir un consentement éclairé (c'est-à-dire participant ou représentant légalement autorisé [LAR]). Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure ou intervention spécifique à l'étude
• Les patients AML éligibles de toutes races et groupes ethniques seront pris en compte pour la participation, quelle que soit leur identité de genre.
• LMA monocytaire nouvellement diagnostiquée et confirmée histologiquement, telle que définie par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), ou LAM mutée à signalisation active définie comme LAM avec mutation(s) vers N/KRAS, FLT3 ITD/TKD, NF1, PTPN11 ou CBL.

• Inéligible au traitement d'induction standard de soins utilisant une chimiothérapie intensive (IC) ou refusant de suivre un traitement d'induction IC. Inéligible à l’IC est défini comme

  • ≥ 75 ans ; OU

  • 18-74 ans avec l'un des éléments suivants :

    • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 au moment du dépistage
    • Trouble cardiaque sévère (par ex. insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement, fraction d'éjection ≤ 50 % ou angine chronique stable)
    • Trouble pulmonaire sévère (par exemple, capacité diffuse du poumon à monoxyde de carbone [DLCO] ≤ 65 % ou volume expiratoire maximal en 1 seconde [VEMS] ≤ 65 %)
    • Clairance de la créatinine < 45 ml/min (calculée par l'équation de Cockcroft-Gault)
    • Trouble hépatique avec bilirubine totale > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
    • Toute autre comorbidité que le médecin traitant juge incompatible avec l'IC

• Si ≥ 75 ans, les valeurs de fonction des organes suivantes doivent être respectées et l'ECOG doit être compris entre 0 et 2 au moment du dépistage :

  • Clairance de la créatinine (calculée avec l'équation de Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (sauf en cas d'infiltration leucémique)

  • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) ou alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) ≤ 3 x LSN (sauf en cas d'infiltration leucémique) (à l'exception du syndrome de Gilbert documenté ou similaire conditions. Des tests de la fonction hépatique (LFT) et des points temporels peuvent être ajoutés, selon les indications cliniques, dans de tels cas)

    • Remarque : En cas d'atteinte confirmée d'un organe leucémique, des exceptions peuvent être faites.
• Disposé et capable de fournir des échantillons de moelle osseuse (BM), y compris des échantillons de BM destinés à l'analyse uniquement à des fins de recherche.
• Disposé et capable d'accepter des soins de soutien et prophylactiques pour les toxicités hématologiques, les infections et les séquelles immédiates
• Volonté de respecter (a) le calendrier des activités d'étude ; (b) les exigences relatives aux collectes d'échantillons biologiques ; et (b) les restrictions de style de vie pendant le traitement
• Test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage et dans les 24 heures suivant le cycle 1 jour 1 (C1D1) pour les personnes en âge de procréer (PCBP). Un test de grossesse sérique sera utilisé pour confirmer en cas de résultats équivoques. La grossesse est exclusive car les agents utilisés dans cette étude peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs.

• Volonté de se conformer aux exigences de l'étude en matière de contraception dans le délai spécifié, comme suit :

  • Les participants producteurs de spermatozoïdes qui sont actifs avec le PCBP doivent utiliser une contraception approuvée à partir de C1D1 jusqu'à 30 jours, 3 mois ou 6 mois après la dernière dose de vénétoclax (30 jours), d'azacitidine (3 mois), de cladribine (6 mois) ou de cytarabine. (6 mois), selon la date la plus tardive
  • Les PCBP qui sont sexuellement actifs avec des personnes productrices de spermatozoïdes doivent utiliser une contraception à partir de C1D1 jusqu'à 30 jours après la dernière dose de vénétoclax ou jusqu'à 6 mois après la dernière dose d'azacitidine, de cladribine ou de cytarabine, selon la date la plus tardive.

Critère d'exclusion:

• Atteinte symptomatique du système nerveux central dans la LMA
• Traitement préalable de la LMA, à l'exception de la cytoréduction pour maladie proliférative (selon le protocole institutionnel) avec l'un des éléments suivants : hydroxyurée, facteurs de croissance hématopoïétiques, leucaphérèse
• Une autre tumeur maligne active au cours des 5 années précédentes de C1D1
• Traitement expérimental dans les 28 jours suivant le C1D1, ou dans les 5 demi-vies ou plus, si connu
• Interventions médicales récentes et importantes, telles qu'une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours ou une greffe de cellules souches dans les 100 jours (et sans traitement actif pour la maladie du greffon contre l'hôte [GVHD]) du C1D1. Les procédures de soins standard pour les patients atteints d'hémopathies malignes, telles que les biopsies et les ponctions lombaires, ne sont pas exclusives.
• Hypersensibilité à l'un des composants du schéma expérimental (c'est-à-dire cladribine, cytarabine, vénétoclax, azacitidine) ou à l'un des excipients des formulations
• Traitement basé sur des agents ciblant ou inhibant BCL-2 (pour autre indication antérieure/malignité) au cours des 5 années précédentes
• Antécédents de dysphagie, de syndrome de l'intestin court, de gastroparésie ou d'autres conditions limitant l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale

• Utilisation de médicaments présentant des toxicités documentées en matière d'interactions médicamenteuses avec les médicaments à l'étude

  • Les inducteurs ou inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 dans les 2 jours ou 3 demi-vies selon la période la plus longue, avant C1D1 sont exclusifs. Des ajustements de dose et d'autres modifications peuvent être envisagés si la période de sevrage n'a pas été respectée, avec l'approbation de l'investigateur et de la pharmacie de recherche.
• Infection incontrôlée. Les participants présentant une infection contrôlée doivent être apyrétiques et hémodynamiquement stables pendant au moins 72 heures avant le C1D1 et doivent être disposés à un traitement alternatif si le traitement actuel interagira avec le régime expérimental.
• Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Le recrutement des personnes présentant des signes d'infection chronique par le VHB ou le VHC sera examiné au cas par cas par le chercheur principal.
• Personnes ayant une sérologie positive pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et sous traitement actif avec une thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) (ou une autre thérapie pouvant interférer avec le métabolisme des agents à l'étude)
• Grossesse au moment de l'inscription ou refus d'arrêter l'allaitement. Étant donné qu'il existe un risque potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec les agents de chimiothérapie, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement jusqu'à 1 semaine après la dose finale de tout médicament à l'étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans s'y limiter, une infection non contrôlée en cours ou active, une fonction cardiaque ou pulmonaire instable ou une insuffisance aiguë (par exemple, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque), ou une maladie psychiatrique ou une situation sociale qui pourrait limiter l'observance des conditions d'études