Venetoclax i kombination med Cladribine och Cytarabin växelvis med Azacitidin Plus Venetoclax för behandling av nyligen diagnostiserad monocytisk AML och aktiv signalering av muterad AML

Inklusionskriterier:

• Förmåga att förstå studiens undersökningskaraktär och ge informerat samtycke (d.v.s. deltagare eller juridiskt auktoriserad representant [LAR]). Skriftligt informerat samtycke måste erhållas före eventuella studiespecifika procedurer eller interventioner
• Kvalificerade AML-patienter av alla raser och etniska grupper kommer att övervägas för deltagande, oavsett könsidentitet
• Nydiagnostiserad, histologiskt bekräftad monocytisk AML, enligt definition av Världshälsoorganisationen (WHO), eller aktiv signalering muterad AML definierad som AML med mutation(er) till N/KRAS, FLT3 ITD/TKD, NF1, PTPN11 eller CBL

• Ej kvalificerad för standardvårdsinduktionsterapi med intensiv kemoterapi (IC) eller ovillig att genomgå IC-induktionsterapi. Ej berättigad till IC definieras som

  • ≥ 75 år gammal; ELLER

  • 18-74 år med något av följande:

    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≥ 2 vid screening
    • Allvarlig hjärtsjukdom (t.ex. kronisk hjärtsvikt som kräver behandling, ejektionsfraktion ≤ 50 % eller kronisk stabil angina)
    • Allvarlig lungsjukdom (t.ex. diffus kapacitet i lungan för kolmonoxid [DLCO] ≤ 65 % eller forcerad utandningsvolym på 1 sekund [FEV1] ≤ 65 %)
    • Kreatininclearance < 45 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gault-ekvationen)
    • Leversjukdom med totalt bilirubin > 1,5 x övre normalgräns (ULN)
    • Varje annan samsjuklighet som den behandlande läkaren bedömer är oförenlig med IC

• Om ≥ 75 år gammal måste följande organfunktionsvärden uppfyllas och ECOG måste vara 0 till 2 vid screening:

  • Kreatininclearance (beräknat med Cockcroft-Gault-ekvationen) ≥ 30 ml/min
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) (såvida det inte beror på leukemiinfiltration)

  • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) eller alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamintransferas [SGPT]) ≤ 3 x ULN (såvida det inte beror på leukemiinfiltration) (Med undantag för dokumenterat Gilbert-syndrom eller liknande syndrom betingelser. Leverfunktionstest (LFT) och tidpunkter kan läggas till, som kliniskt indikerat, i sådana fall)

    • Obs: I fall av bekräftad inblandning i leukemiska organ kan undantag göras
• Villig och kapabel att tillhandahålla benmärgsprover, inklusive BM-prover för analys av endast forskningsändamål
• Vill och kan acceptera stödjande och profylaktisk vård för hematologiska toxiciteter, infektioner och omedelbara följdsjukdomar
• Villighet att följa (a) studieschema för aktiviteter; (b) Krav för insamling av bioprover. och (b) livsstilsrestriktioner under behandling
• Negativt uringraviditetstest vid screening och inom 24 timmar efter cykel 1 dag 1 (C1D1) för fertila personer (PCBP). Serumgraviditetstest kommer att användas för bekräftelse i fall av tvetydiga resultat. Graviditet är uteslutande eftersom medlen som används i denna studie har potential för teratogena eller abortframkallande effekter

• Vilja att följa studiekraven för preventivmedel inom den angivna tidsramen, enligt följande:

  • Spermieproducerande deltagare som är aktiva med PCBP måste använda godkänd preventivmedel från C1D1 till 30 dagar, 3 månader eller 6 månader efter den sista dosen av venetoclax (30 dagar), azacitidin (3 månader), kladribin (6 månader) eller cytarabin (6 månader), beroende på vilket som infaller senare i tiden
  • PCBP som är sexuellt aktiva med spermieproducerande personer måste använda preventivmedel från C1D1 till 30 dagar efter den sista dosen av venetoclax eller till 6 månader efter den sista dosen av azacitidin, kladribin eller cytarabin, beroende på vilket som är senare i tiden

Exklusions kriterier:

• Symtomatisk involvering av centrala nervsystemet med AML
• Tidigare behandling för AML, med undantag för cytoreduktion för proliferativ sjukdom (enligt institutionellt protokoll) med något av följande: Hydroxyurea, hematopoetiska tillväxtfaktorer, leukaferes
• En annan aktiv malignitet under de senaste 5 åren av C1D1
• Utredningsterapi inom 28 dagar efter C1D1, eller inom 5 halveringstider eller längre, om känt
• Nya och betydande medicinska ingrepp, såsom större operation inom 28 dagar eller stamcellstransplantation inom 100 dagar (och utan aktiv behandling för transplantat-mot-värdsjukdom [GVHD]) av C1D1. Standardvårdsprocedurer för patienter med hematologiska maligniteter, såsom biopsier och lumbalpunktioner, är inte uteslutande
• Överkänslighet mot någon av komponenterna i undersökningsregimen (d.v.s. kladribin, cytarabin, venetoclax, azacitidin) eller något hjälpämne i formuleringarna
• Behandling baserad på medel som riktar in sig på eller hämmar BCL-2 (för annan tidigare indikation/malignitet) under de senaste 5 åren
• Historik med dysfagi, korttarmssyndrom, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intag eller gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras oralt

• Användning av läkemedel med dokumenterade läkemedelsinteraktionstoxiciteter med studieläkemedlen

  • Starka eller måttliga CYP3A4-inducerare eller hämmare inom 2 dagar eller 3 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före C1D1 är uteslutande. Dosjusteringar och andra modifieringar kan övervägas om tvättningsperioden inte har uppfyllts, med godkännande av utredaren och forskningsapoteket
• Okontrollerad infektion. Deltagare med kontrollerad infektion måste vara afebrila och hemodynamiskt stabila i minst 72 timmar före C1D1 och måste vara mottagliga för alternativ behandling om nuvarande behandling kommer att interagera med undersökningsregimen
• Aktiv infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). Inskrivning av individer med tecken på kronisk HBV- eller HCV-infektion kommer att övervägas från fall till fall av huvudutredaren
• Individer med serologi som är positiv för humant immunbristvirus (HIV) och under aktiv behandling med högaktiv antiretroviral terapi (HAART) (eller annan terapi som kan störa metabolismen av studiemedel)
• Graviditet vid inskrivning eller ovilja att sluta amma. Eftersom det finns en potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med kemoterapimedlen, ska amning avbrytas från behandlingsstart till 1 vecka efter den sista dosen av något studieläkemedel
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv okontrollerad infektion, instabil hjärt- eller lungfunktion eller akut insufficiens (t.ex. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi) eller psykiatrisk sjukdom eller social situation som kan begränsa följsamheten studiekrav