Venetoclax yhdistelmänä kladribiinin ja sytarabiinin kanssa vuorotellen Azacitidine Plus Venetoclaxin kanssa äskettäin diagnosoidun monosyyttisen AML:n ja aktiivisen signalointimutaation AML:n hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Kyky ymmärtää tutkimuksen tutkiva luonne ja antaa tietoinen suostumus (eli osallistuja tai laillisesti valtuutettu edustaja [LAR]). Kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä tai interventioita
• Kaikkiin roduihin ja etnisiin ryhmiin kuuluvien AML-potilaiden osallistumista harkitaan sukupuoli-identiteetistä riippumatta
• Äskettäin diagnosoitu, histologisesti vahvistettu monosyyttinen AML, Maailman terveysjärjestön (WHO) määrittelemänä, tai aktiivinen signalointimutatoitunut AML, joka määritellään AML:ksi, jossa on mutaatioita N/KRAS-, FLT3 ITD/TKD-, NF1-, PTPN11- tai CBL-muodossa.

• Ei kelpaa normaaliin hoidon induktiohoitoon, jossa käytetään intensiivistä kemoterapiaa (IC) tai ei halua IC-induktiohoitoon. Ei-kelpoinen IC määritellään seuraavasti

  • ≥ 75 vuoden ikä; TAI

  • 18-74-vuotiaat jollakin seuraavista:

    • Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≥ 2 seulonnassa
    • Vaikea sydänsairaus (esim. hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, ejektiofraktio ≤ 50 % tai krooninen stabiili angina)
    • Vaikea keuhkosairaus (esim. keuhkojen diffuusi kapasiteetti hiilimonoksidille [DLCO] ≤ 65 % tai pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa [FEV1] ≤ 65 %)
    • Kreatiniinipuhdistuma < 45 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-yhtälöllä)
    • Maksahäiriö, jossa kokonaisbilirubiini > 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
    • Mikä tahansa muu samanaikainen sairaus, jonka hoitava lääkäri pitää yhteensopimattomina IC:n kanssa

• Jos ikä on ≥ 75 vuotta, seuraavien elinten toimintaarvojen on täytyttävä ja ECOG:n on oltava 0–2 seulonnassa:

  • Kreatiniinipuhdistuma (laskettu Cockcroft-Gault-yhtälöllä) ≥ 30 ml/min
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (ellei se johdu leukeemisesta infiltraatiosta)

  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksalaattitransaminaasi [SGPT]) ≤ 3 x ULN (ellei se johdu leukeemisesta infiltraatiosta) (lukuun ottamatta dokumentoitua Gilbertin oireyhtymää tai vastaavaa ehdot. Maksan toimintatestejä (LFT) ja aikapisteitä voidaan lisätä kliinisen tarpeen mukaan tällaisissa tapauksissa.

    • Huomautus: Tapauksissa, joissa on vahvistettu leukeeminen elin, voidaan tehdä poikkeuksia
• Haluan ja pystyvät toimittamaan luuydinnäytteitä (BM), mukaan lukien BM-näytteet vain tutkimuskäyttöön tarkoitettuihin analysointiin
• Halukas ja kykenevä ottamaan vastaan ​​tuki- ja profylaktista hoitoa hematologisten toksisuuksien, infektioiden ja välittömien seurausten varalta
• Halukkuus noudattaa (a) opiskeluaikataulua; b) bionäytekokoelmia koskevat vaatimukset; ja (b) elämäntaparajoitukset hoidon aikana
• Negatiivinen virtsan raskaustesti seulonnassa ja 24 tunnin sisällä kierrosta 1 päivä 1 (C1D1) hedelmällisessä iässä oleville henkilöille (PCBP). Seerumin raskaustestiä käytetään vahvistamiseen, jos tulokset ovat epäselviä. Raskaus on poissulkeva, koska tässä tutkimuksessa käytetyt aineet voivat aiheuttaa teratogeenisia tai aborttivaikutuksia

• Halukkuus noudattaa ehkäisyä koskevia tutkimusvaatimuksia määritetyn ajan kuluessa seuraavasti:

  • Siittiöitä tuottavien osallistujien, jotka ovat aktiivisia PCBP:n kanssa, on käytettävä hyväksyttyä ehkäisyä C1D1:stä 30 päivään, 3 kuukauteen tai 6 kuukauteen viimeisen venetoklax-annoksen (30 päivää), atsasitidiinin (3 kuukautta), kladribiinin (6 kuukautta) tai sytarabiinin jälkeen. (6 kuukautta) sen mukaan, kumpi on myöhemmin
  • PCBP:n, joka on seksuaalisesti aktiivinen siittiöitä tuottavien henkilöiden kanssa, on käytettävä ehkäisyä C1D1:stä 30 päivään viimeisen venetoklax-annoksen jälkeen tai 6 kuukauden ajan viimeisen atsasitidiini-, kladribiini- tai sytarabiiniannoksen jälkeen sen mukaan kumpi on myöhempi.

Poissulkemiskriteerit:

• Oireellinen keskushermoston osallisuus AML:n kanssa
• Aiempi AML-hoito, paitsi proliferatiivisen sairauden sytoreduktio (laitoksen protokollan mukaan) jollakin seuraavista: hydroksiurea, hematopoieettiset kasvutekijät, leukafereesi
• Toinen aktiivinen pahanlaatuinen kasvain C1D1:n viimeisten 5 vuoden aikana
• Tutkimushoito 28 päivän sisällä C1D1:stä tai 5 puoliintumisajan sisällä tai kauemmin, jos tiedossa
• Viimeaikaiset ja merkittävät lääketieteelliset interventiot, kuten suuri leikkaus 28 päivän sisällä tai kantasolusiirto 100 päivän sisällä (ja ilman aktiivista hoitoa graft versus host -sairauteen [GVHD]) C1D1. Hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia sairastavien potilaiden hoitotoimenpiteet, kuten biopsiat ja lannepunktiot, eivät ole poissulkevia
• Yliherkkyys jollekin tutkimusohjelman aineosalle (eli kladribiinille, sytarabiinille, venetoklaksille, atsasitidiinille) tai jollekin valmisteen apuaineelle
• Hoito, joka perustuu BCL-2:ta kohdentaviin tai inhiboiviin aineisiin (muihin, aikaisempiin indikaatioihin/pahanlaatuisiin kasvaimiin) viimeisten 5 vuoden aikana
• Aiemmin dysfagia, lyhytsuolioireyhtymä, gastropareesi tai muut sairaudet, jotka rajoittavat suun kautta annettavien lääkkeiden nielemistä tai imeytymistä ruoansulatuskanavasta

• Sellaisten lääkkeiden käyttö, joilla on dokumentoituja lääkkeiden välisiä interaktiotoksisuutta tutkimuslääkkeiden kanssa

  • Vahvat tai kohtalaiset CYP3A4:n indusoijat tai estäjät 2 päivän tai 3 puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen C1D1:tä ovat poissulkevia. Jos huuhtoutumisaikaa ei ole noudatettu, annoksen muuttamista ja muita muutoksia voidaan harkita tutkijan ja tutkimusapteekin suostumuksella.
• Hallitsematon infektio. Osallistujien, joilla on hallinnassa oleva infektio, on oltava kuumeinen ja hemodynaamisesti stabiili vähintään 72 tuntia ennen C1D1:tä, ja heidän on kyettävä käyttämään vaihtoehtoista hoitoa, jos nykyinen hoito on vuorovaikutuksessa tutkimusohjelman kanssa
• Aktiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) aiheuttama infektio. Päätutkija harkitsee tapauskohtaisesti sellaisten henkilöiden rekisteröintiä, joilla on todisteita kroonisesta HBV- tai HCV-infektiosta.
• Henkilöt, joilla on serologisesti positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) ja jotka ovat aktiivisesti hoidettuja erittäin aktiivisella antiretroviraalisella hoidolla (HAART) (tai muulla hoidolla, joka voi häiritä tutkimusaineiden metaboliaa)
• Raskaus ilmoittautumisen yhteydessä tai haluttomuus lopettaa imetys. Koska imeväisillä on mahdollinen haittatapahtumien riski, jos äitiä hoidetaan kemoterapia-aineilla, imetys on keskeytettävä hoidon alusta 1 viikkoon minkä tahansa tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen hallitsematon infektio, epävakaa sydämen tai keuhkojen toiminta tai akuutti vajaatoiminta (esim. oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö) tai psykiatrinen sairaus tai sosiaalinen tilanne, joka voi rajoittaa noudattamista opiskeluvaatimukset