Venetoclax kladribinnel és citarabinnal kombinálva Azacitidine Plus Venetoclax-szal váltakozva az újonnan diagnosztizált monocitás AML és az aktív jelátviteli mutáns AML kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Képes a vizsgálat vizsgálati jellegének megértésére és a tájékozott beleegyezés megadására (azaz a résztvevő vagy a törvényesen felhatalmazott képviselő [LAR]). Minden vizsgálatspecifikus eljárás vagy beavatkozás előtt írásbeli beleegyezést kell szerezni
• Valamennyi fajhoz és etnikai csoporthoz tartozó jogosult AML-betegeket figyelembe kell venni a részvételben, nemi identitástól függetlenül
• Újonnan diagnosztizált, szövettanilag igazolt monocitás AML, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) meghatározása szerint, vagy aktív jelátviteli mutált AML, amelyet N/KRAS, FLT3 ITD/TKD, NF1, PTPN11 vagy CBL mutációval rendelkező AML-ként határoztak meg.

• Nem jogosult az intenzív kemoterápiát (IC) alkalmazó standard ápolás-indukciós terápiára, vagy nem hajlandó IC-indukciós terápián részt venni. Az IC-re nem jogosult a következőképpen van meghatározva

  • ≥ 75 éves kor felett; VAGY

  • 18-74 éves korig a következők valamelyikével:

    • Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≥ 2 a szűréskor
    • Súlyos szívbetegség (pl. kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség, ejekciós frakció ≤ 50%, vagy krónikus stabil angina)
    • Súlyos tüdőbetegség (pl. a tüdő szén-monoxid diffúz kapacitása [DLCO] ≤ 65% vagy kényszerkilégzési térfogat 1 másodperc alatt [FEV1] ≤ 65%)
    • Kreatinin-clearance < 45 ml/perc (a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva)
    • Májbetegség, az összbilirubin > 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
    • Bármilyen más társbetegség, amelyet a kezelőorvos az IC-vel összeegyeztethetetlennek ítél

• 75 év feletti életkor esetén a következő szervfunkciós értékeknek kell teljesülniük, és az ECOG-nak 0 és 2 között kell lennie a szűréskor:

  • Kreatinin-clearance (a Cockcroft-Gault egyenlettel számítva) ≥ 30 ml/perc
  • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (kivéve, ha leukémiás infiltráció miatt van)

  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvics-transzamináz [SGPT]) ≤ 3 x ULN (kivéve, ha leukémiás infiltráció miatt) (kivéve a dokumentált Gilbert-szindrómát vagy hasonlót körülmények. Ilyen esetekben májfunkciós vizsgálat (LFT) és időpontok adhatók hozzá, amint klinikailag indokolt.

    • Megjegyzés: Megerősített leukémiás szervi érintettség esetén kivétel tehető
• Hajlandó és képes csontvelő- (BM) mintákat biztosítani, beleértve a csontvelő-mintákat is csak kutatási célokra
• Hajlandó és képes elfogadni a támogató és profilaktikus ellátást hematológiai toxicitások, fertőzések és azonnali következmények esetén
• Hajlandóság betartani (a) a tevékenységek tanulmányi ütemtervét; b) a biominták gyűjtésére vonatkozó követelmények; és (b) életmódbeli korlátozások a kezelés alatt
• Negatív vizelet terhességi teszt a szűréskor és a ciklus 1. napjától számított 24 órán belül (C1D1) fogamzóképes korú személyeknél (PCBP). Kétértelmű eredmények esetén szérum terhességi tesztet használnak a megerősítésre. A terhesség kizárás, mivel a vizsgálatban használt szerek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak.

• Hajlandóság a fogamzásgátlásra vonatkozó tanulmányi követelményeknek a meghatározott időkereten belüli teljesítésére, az alábbiak szerint:

  • A PCBP-vel aktív spermiumtermelő résztvevőknek jóváhagyott fogamzásgátlást kell alkalmazniuk C1D1-től 30 napig, 3 hónapig vagy 6 hónapig a venetoclax (30 nap), azacitidin (3 hónap), kladribin (6 hónap) vagy citarabin utolsó adagja után. (6 hónap), amelyik később következik be
  • A spermiumtermelő személyekkel szexuálisan aktív PCBP-nek fogamzásgátlást kell alkalmaznia a C1D1-től a Venetoclax utolsó adagját követő 30 napig vagy az azacitidin, kladribin vagy citarabin utolsó adagját követő 6 hónapig, attól függően, hogy melyik következik be időben.

Kizárási kritériumok:

• Tünetekkel járó központi idegrendszeri érintettség AML-ben
• Korábbi AML-kezelés, kivéve a proliferatív betegség citoredukcióját (intézeti protokoll szerint) a következők bármelyikével: hidroxi-karbamid, hematopoietikus növekedési faktorok, leukaferézis
• Egy másik aktív rosszindulatú daganat a C1D1 előző 5 évében
• Vizsgálati terápia a C1D1 után 28 napon belül, vagy 5 felezési időn belül vagy hosszabb, ha ismert
• Legutóbbi és jelentős orvosi beavatkozások, mint például a C1D1 28 napon belüli nagy műtétje vagy 100 napon belüli őssejt-transzplantáció (és a graft versus host betegség [GVHD] aktív kezelése nélkül). A rosszindulatú hematológiai betegségekben szenvedő betegek standard ellátási eljárásai, mint például a biopsziák és az ágyéki punkciók, nem kizáróak.
• A vizsgálati séma bármely összetevőjével (pl. kladribinnal, citarabinnal, venetoklaxszal, azacitidinnel) vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
• A BCL-2-t megcélzó vagy gátló szereken alapuló kezelés (egyéb, előzetes indikáció/rosszindulatú daganat esetén) az elmúlt 5 évben
• A kórtörténetben előforduló dysphagia, rövid bél szindróma, gastroparesis vagy egyéb olyan állapotok, amelyek korlátozzák a szájon át adott gyógyszerek lenyelését vagy gyomor-bélrendszeri felszívódását

• Dokumentált gyógyszer-gyógyszer interakciós toxicitású gyógyszerek alkalmazása a vizsgált gyógyszerekkel

  • Az erős vagy mérsékelt CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok 2 napon belül vagy 3 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a C1D1 előtt kizártak. Dózismódosítások és egyéb módosítások mérlegelhetők, ha a kimosási időszakot nem tartják be, a vizsgáló és a kutató gyógyszertár jóváhagyásával
• Kontrollálatlan fertőzés. A kontrollált fertőzésben szenvedő résztvevőknek lázasnak és hemodinamikailag stabilnak kell lenniük legalább 72 órával a C1D1 előtt, és alkalmasnak kell lenniük alternatív kezelésre, ha a jelenlegi kezelés kölcsönhatásba lép a vizsgálati renddel.
• Aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés. A krónikus HBV-vel vagy HCV-fertőzéssel rendelkező személyek felvételét a vizsgálatvezető eseti alapon mérlegeli.
• Humán immundeficiencia vírusra (HIV) szerológiailag pozitív egyének, akik aktív kezelés alatt állnak nagyon aktív antiretrovirális terápiával (HAART) (vagy más olyan terápiával, amely megzavarhatja a vizsgált szerek metabolizmusát)
• Terhesség felvételkor vagy nem hajlandó abbahagyni a szoptatást. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események kockázata az anyának a kemoterápiás szerekkel történő kezeléséből adódóan, a szoptatást a kezelés kezdetétől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 1 hétig fel kell függeszteni.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív, kontrollálatlan fertőzést, az instabil szív- vagy tüdőfunkciót vagy akut elégtelenséget (pl. tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart), vagy pszichiátriai betegséget vagy szociális helyzetet, amely korlátozhatja a betartást tanulmányi követelmények