Венетоклакс в комбинации с кладрибином и цитарабином, чередующийся с азацитидином плюс венетоклакс, для лечения впервые диагностированного моноцитарного ОМЛ и ОМЛ с мутацией активной сигнализации

Критерии включения:

• Способность понимать исследовательский характер исследования и давать информированное согласие (т. е. участник или законный представитель [LAR]). Письменное информированное согласие должно быть получено до начала каких-либо процедур или вмешательств, связанных с исследованием.
• Для участия будут рассматриваться подходящие пациенты с ОМЛ всех рас и этнических групп, независимо от гендерной идентичности.
• Недавно диагностированный, гистологически подтвержденный моноцитарный ОМЛ по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) или ОМЛ с мутацией активной сигнализации, определяемый как ОМЛ с мутацией(ями) на N/KRAS, FLT3 ITD/TKD, NF1, PTPN11 или CBL.

• Не имеет права на стандартную индукционную терапию с использованием интенсивной химиотерапии (ИК) или не желает проходить индукционную терапию IC. Неправомочность для IC определяется как

  • ≥ 75 лет; ИЛИ

  • Возраст от 18 до 74 лет с одним из следующих признаков:

    • Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≥ 2 при скрининге
    • Тяжелые нарушения сердечной деятельности (например, застойная сердечная недостаточность, требующая лечения, фракция выброса < 50% или хроническая стабильная стенокардия)
    • Тяжелое легочное заболевание (например, диффузная емкость легких по монооксиду углерода [DLCO] ≤ 65% или объем форсированного выдоха за 1 секунду [FEV1] ≤ 65%)
    • Клиренс креатинина < 45 мл/мин (рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта)
    • Заболевания печени с уровнем общего билирубина > 1,5 x верхней границы нормы (ВГН)
    • Любое другое сопутствующее заболевание, которое лечащий врач считает несовместимым с ИЦ.

• Если возраст ≥ 75 лет, при скрининге должны быть соблюдены следующие показатели функции органа, а ECOG должен быть от 0 до 2:

  • Клиренс креатинина (рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта) ≥ 30 мл/мин.
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (кроме случаев лейкемической инфильтрации)

  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пировиноградная трансаминаза [SGPT]) ≤ 3 x ULN (за исключением случаев лейкемической инфильтрации) (за исключением документально подтвержденного синдрома Гилберта или аналогичного заболевания) условия. В таких случаях, по клиническим показаниям, могут быть добавлены функциональные тесты печени (LFT) и временные точки)

    • Примечание. В случаях подтвержденного поражения органов лейкозом могут быть сделаны исключения.
• Желание и возможность предоставить образцы костного мозга (КМ), включая образцы КМ для анализа только для исследовательских целей.
• Желание и возможность получать поддерживающую и профилактическую помощь при гематологической токсичности, инфекции и немедленных последствиях.
• Готовность придерживаться (а) графика учебных занятий; (b) требования к сбору биологических образцов; и (б) ограничения образа жизни во время лечения
• Отрицательный тест мочи на беременность при скрининге и в течение 24 часов 1-го дня цикла (C1D1) для лиц детородного возраста (PCBP). Сывороточный тест на беременность будет использоваться для подтверждения в случаях сомнительных результатов. Беременность является исключением, поскольку препараты, использованные в этом исследовании, могут оказывать тератогенное или абортивное действие.

• Готовность соблюдать требования исследования по контрацепции в установленные сроки, а именно:

  • Участники, производящие сперму и активные с PCBP, должны использовать утвержденные методы контрацепции от C1D1 до 30 дней, 3 месяцев или 6 месяцев после приема последней дозы венетоклакса (30 дней), азацитидина (3 месяца), кладрибина (6 месяцев) или цитарабина. (6 месяцев), в зависимости от того, что наступит позже
  • PCBP, которые ведут половую жизнь с лицами, производящими сперму, должны использовать контрацепцию от C1D1 до 30 дней после последней дозы венетоклакса или до 6 месяцев после последней дозы азацитидина, кладрибина или цитарабина, в зависимости от того, что наступит позже.

Критерий исключения:

• Симптоматическое поражение центральной нервной системы при ОМЛ
• Предыдущее лечение ОМЛ, за исключением циторедукции по поводу пролиферативного заболевания (согласно протоколу учреждения) любым из следующих препаратов: гидроксимочевины, гематопоэтических факторов роста, лейкафереза.
• Еще одно активное злокачественное новообразование C1D1 в течение предыдущих 5 лет.
• Исследовательская терапия в течение 28 дней после C1D1 или в течение 5 периодов полураспада или дольше, если известно.
• Недавние и значительные медицинские вмешательства, такие как обширная операция в течение 28 дней или трансплантация стволовых клеток в течение 100 дней (и без активного лечения реакции «трансплантат против хозяина» [РТПХ]) C1D1. Стандартные процедуры ухода за пациентами с гематологическими злокачественными новообразованиями, такие как биопсия и люмбальная пункция, не являются исключительными.
• Повышенная чувствительность к любому из компонентов исследуемого режима (например, кладрибину, цитарабину, венетоклаксу, азацитидину) или любым вспомогательным веществам в составе препарата.
• Лечение, основанное на применении агентов, нацеленных или ингибирующих BCL-2 (при других предшествующих показаниях/злокачественных новообразованиях) в течение предыдущих 5 лет
• Дисфагия в анамнезе, синдром короткой кишки, гастропарез или другие состояния, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте препаратов, вводимых перорально.

• Использование препаратов с документально подтвержденной токсичностью взаимодействия с исследуемыми препаратами.

  • Сильные или умеренные индукторы или ингибиторы CYP3A4 в течение 2 дней или 3 периодов полураспада в зависимости от того, что дольше, до C1D1 являются исключением. Коррекция дозы и другие изменения могут быть рассмотрены, если период вымывания не был соблюден, с одобрения исследователя и исследовательской аптеки.
• Неконтролируемое заражение. Участники с контролируемой инфекцией должны быть афебрильными и гемодинамически стабильными в течение как минимум 72 часов до C1D1 и должны быть готовы к альтернативному лечению, если текущее лечение будет взаимодействовать с исследуемым режимом.
• Активная инфекция вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV). Включение лиц с признаками хронической инфекции ВГВ или ВГС будет рассматриваться в каждом конкретном случае главным исследователем.
• Лица с серологически положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и находящиеся на активном лечении высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ) (или другой терапией, которая может влиять на метаболизм исследуемых агентов)
• Беременность на момент поступления или нежелание прекращать грудное вскармливание. Поскольку существует потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери химиотерапевтическими препаратами, грудное вскармливание следует прекратить с начала лечения до истечения 1 недели после приема последней дозы любого исследуемого препарата.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную неконтролируемую инфекцию, нестабильную сердечную или легочную функцию или острую недостаточность (например, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию) или психиатрическое заболевание или социальную ситуацию, которая может ограничить соблюдение режима лечения. требования к обучению