Venetoclax i kombination med cladribin og cytarabin vekslende med azacitidin plus Venetoclax til behandling af nyligt diagnosticeret monocytisk AML og aktiv signalering af muteret AML

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå undersøgelsens karakter af undersøgelsen og give informeret samtykke (dvs. deltager eller juridisk autoriseret repræsentant [LAR]). Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer eller interventioner
• Kvalificerede AML-patienter af alle racer og etniske grupper vil blive overvejet for deltagelse, uanset kønsidentitet
• Nydiagnosticeret, histologisk bekræftet monocytisk AML, som defineret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO), eller aktiv signalerende muteret AML defineret som AML med mutation(er) til N/KRAS, FLT3 ITD/TKD, NF1, PTPN11 eller CBL

• Ikke berettiget til standardbehandling induktionsterapi ved brug af intensiv kemoterapi (IC) eller uvillig til at gennemgå IC-induktionsterapi. Ikke berettiget til IC er defineret som

  • ≥ 75 år gammel; ELLER

  • 18-74 år med en af ​​følgende:

    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≥ 2 ved screening
    • Alvorlig hjertesygdom (f.eks. kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling, ejektionsfraktion ≤ 50 % eller kronisk stabil angina)
    • Alvorlig lungelidelse (f.eks. diffus kapacitet i lungen til kulilte [DLCO] ≤ 65 % eller forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund [FEV1] ≤ 65 %)
    • Kreatininclearance < 45 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen)
    • Leversygdom med total bilirubin > 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
    • Enhver anden komorbiditet, som den behandlende læge vurderer er uforenelig med IC

• Hvis ≥ 75 år gammel, skal følgende organfunktionsværdier være opfyldt, og ECOG skal være 0 til 2 ved screening:

  • Kreatininclearance (beregnet med Cockcroft-Gault-ligningen) ≥ 30 ml/min.
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (medmindre det skyldes leukæmi-infiltration)

  • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) eller alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) ≤ 3 x ULN (medmindre det skyldes leukæmi-infiltration) (Med undtagelse af dokumenteret Gilbert- eller lignende syndrom betingelser. Leverfunktionstest (LFT) og tidspunkter kan tilføjes, som klinisk indiceret, i sådanne tilfælde)

    • Bemærk: I tilfælde af bekræftet leukæmiorganinvolvering kan der gøres undtagelser
• Villig og i stand til at levere knoglemarvsprøver (BM-prøver), herunder BM-prøver kun til forskningsbrugsanalyse
• Villig og i stand til at acceptere støttende og profylaktisk behandling for hæmatologisk toksicitet, infektion og umiddelbare følgesygdomme
• Vilje til at overholde (a) studieplan for aktiviteter; (b) krav til indsamling af bioprøver; og (b) livsstilsrestriktioner under behandling
• Negativ uringraviditetstest ved screening og inden for 24 timer efter cyklus 1 dag 1 (C1D1) for personer i den fødedygtige alder (PCBP). Serumgraviditetstest vil blive brugt til bekræftelse i tilfælde af tvetydige resultater. Graviditet er udelukkende, fordi midlerne brugt i denne undersøgelse har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger

• Vilje til at overholde undersøgelseskrav til prævention inden for den angivne tidsramme, som følger:

  • Sædproducerende deltagere, som er aktive med PCBP, skal bruge godkendt prævention fra C1D1 til 30 dage, 3 måneder eller 6 måneder efter den sidste dosis venetoclax (30 dage), azacitidin (3 måneder), cladribin (6 måneder) eller cytarabin (6 måneder), alt efter hvad der kommer senere
  • PCBP, der er seksuelt aktive med sædproducerende personer, skal bruge prævention fra C1D1 til 30 dage efter den sidste dosis venetoclax eller til 6 måneder efter den sidste dosis af azacitidin, cladribin eller cytarabin, alt efter hvad der er senere i tiden

Ekskluderingskriterier:

• Symptomatisk involvering af centralnervesystemet med AML
• Tidligere behandling for AML, med undtagelse af cytoreduktion for proliferativ sygdom (i henhold til institutionel protokol) med et af følgende: Hydroxyurea, hæmatopoietiske vækstfaktorer, leukaferese
• En anden aktiv malignitet inden for de foregående 5 år med C1D1
• Undersøgelsesterapi inden for 28 dage efter C1D1 eller inden for 5 halveringstider eller længere, hvis kendt
• Nylige og betydelige medicinske indgreb, såsom større operation inden for 28 dage eller stamcelletransplantation inden for 100 dage (og uden aktiv behandling for graft versus host sygdom [GVHD]) af C1D1. Standardbehandlingsprocedurer for patienter med hæmatologiske maligniteter, såsom biopsier og lumbale punkteringer, er ikke udelukkende
• Overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesregimet (dvs. cladribin, cytarabin, venetoclax, azacitidin) eller hjælpestoffer i formuleringerne
• Behandling baseret på midler rettet mod eller hæmmer BCL-2 (for anden tidligere indikation/malignitet) inden for de foregående 5 år
• Anamnese med dysfagi, short-gut syndrom, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelse eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt

• Brug af lægemidler med dokumenteret toksicitet for lægemiddelinteraktion med undersøgelseslægemidlerne

  • Stærke eller moderate CYP3A4-inducere eller -hæmmere inden for 2 dage eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før C1D1 er ekskluderende. Dosisjusteringer og andre ændringer kan overvejes, hvis udvaskningsperioden ikke er overholdt, med godkendelse fra investigator og forskningsapoteket
• Ukontrolleret infektion. Deltagere med kontrolleret infektion skal være afebrile og hæmodynamisk stabile i mindst 72 timer før C1D1 og skal være modtagelige for alternativ behandling, hvis den nuværende behandling vil interagere med undersøgelsesregimen
• Aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Indskrivning af personer med tegn på kronisk HBV- eller HCV-infektion vil blive overvejet fra sag til sag af hovedforskeren
• Personer med serologi positiv for human immundefektvirus (HIV) og under aktiv behandling med højaktiv antiretroviral terapi (HAART) (eller anden terapi, der kan interferere med metabolismen af ​​undersøgelsesmidler)
• Graviditet ved indskrivning eller manglende vilje til at stoppe amningen. Da der er en potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med kemoterapimidlerne, skal amning afbrydes fra behandlingsstart indtil 1 uge efter den sidste dosis af ethvert forsøgslægemiddel.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv ukontrolleret infektion, ustabil hjerte- eller lungefunktion eller akut insufficiens (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi) eller psykiatrisk sygdom eller social situation, der kan begrænse compliance studiekrav