Venetoclax en combinación con cladribina y citarabina alternando con azacitidina más venetoclax para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda monocítica recién diagnosticada y la leucemia mieloide aguda mutada de señalización activa

Criterios de inclusión:

• Capacidad para comprender la naturaleza de investigación del estudio y brindar consentimiento informado (es decir, participante o representante legalmente autorizado [LAR]). Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento o intervención específica del estudio.
• Se considerarán para participar pacientes elegibles con AML de todas las razas y grupos étnicos, independientemente de su identidad de género.
• LMA monocítica recién diagnosticada y confirmada histológicamente, según la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS), o LMA con mutación de señalización activa definida como LMA con mutaciones en N/KRAS, FLT3 ITD/TKD, NF1, PTPN11 o CBL.

• No es elegible para la terapia de inducción de atención estándar mediante quimioterapia intensiva (IC) o no está dispuesto a someterse a una terapia de inducción de IC. No elegible para IC se define como

  • ≥ 75 años de edad; O

  • 18-74 años de edad con uno de los siguientes:

    • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≥ 2 en el momento de la selección
    • Trastorno cardíaco grave (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento, fracción de eyección ≤ 50 % o angina estable crónica)
    • Trastorno pulmonar grave (p. ej., capacidad difusa del pulmón para monóxido de carbono [DLCO] ≤ 65 % o volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV1] ≤ 65 %)
    • Aclaramiento de creatinina < 45 ml/min (calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault)
    • Trastorno hepático con bilirrubina total > 1,5 x límite superior normal (LSN)
    • Cualquier otra comorbilidad que el médico tratante considere incompatible con la CI.

• Si tiene ≥ 75 años, se deben cumplir los siguientes valores de función de los órganos y el ECOG debe ser de 0 a 2 en el momento de la selección:

  • Aclaramiento de creatinina (calculado con la ecuación de Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) (a menos que se deba a una infiltración leucémica)

  • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT]) o alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 x LSN (a menos que se deba a infiltración leucémica) (Con la excepción del síndrome de Gilbert documentado o similar condiciones. En tales casos, se pueden agregar pruebas de función hepática (LFT) y puntos de tiempo, según esté clínicamente indicado.

    • Nota: En casos de afectación confirmada de órganos leucémicos, se pueden hacer excepciones.
• Dispuesto y capaz de proporcionar muestras de médula ósea (MO), incluidas muestras de BM para análisis únicamente para uso en investigación.
• Dispuesto y capaz de aceptar atención de apoyo y profiláctica para toxicidades hematológicas, infecciones y secuelas inmediatas.
• Voluntad de cumplir con (a) el cronograma de actividades del estudio; (b) requisitos para las recolecciones de muestras biológicas; y (b) restricciones en el estilo de vida durante el tratamiento
• Prueba de embarazo en orina negativa en el momento de la selección y dentro de las 24 horas posteriores al ciclo 1 día 1 (C1D1) para personas en edad fértil (PCBP). Se utilizarán pruebas de embarazo en suero para la confirmación en casos de resultados equívocos. El embarazo es excluyente porque los agentes utilizados en este estudio tienen el potencial de tener efectos teratogénicos o abortivos.

• Voluntad de cumplir con los requisitos del estudio para la anticoncepción dentro del plazo especificado, de la siguiente manera:

  • Los participantes productores de esperma que estén activos con PCBP deben usar un método anticonceptivo aprobado desde C1D1 hasta 30 días, 3 meses o 6 meses después de la última dosis de venetoclax (30 días), azacitidina (3 meses), cladribina (6 meses) o citarabina. (6 meses), lo que ocurra más tarde
  • Los PCBP que sean sexualmente activos con personas productoras de esperma deben usar anticonceptivos desde C1D1 hasta 30 días después de la última dosis de venetoclax o hasta 6 meses después de la última dosis de azacitidina, cladribina o citarabina, lo que ocurra más tarde.

Criterio de exclusión:

• Afectación sintomática del sistema nervioso central con AML
• Tratamiento previo para AML, con excepción de citorreducción para enfermedad proliferativa (según protocolo institucional) con cualquiera de los siguientes: hidroxiurea, factores de crecimiento hematopoyético, leucoféresis
• Otra neoplasia maligna activa en los 5 años anteriores de C1D1
• Terapia en investigación dentro de los 28 días posteriores a C1D1, o dentro de 5 vidas medias o más, si se conoce
• Intervenciones médicas recientes e importantes, como cirugía mayor dentro de los 28 días o trasplante de células madre dentro de los 100 días (y sin tratamiento activo para la enfermedad de injerto contra huésped [EICH]) de C1D1. Los procedimientos estándar de atención para pacientes con neoplasias hematológicas, como biopsias y punciones lumbares, no son excluyentes.
• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del régimen de investigación (es decir, cladribina, citarabina, venetoclax, azacitidina) o cualquier excipiente en las formulaciones.
• Tratamiento basado en agentes dirigidos o inhibidores de BCL-2 (para otras indicaciones previas/malignidad) dentro de los 5 años anteriores
• Historia de disfagia, síndrome del intestino corto, gastroparesia u otras condiciones que limiten la ingestión o absorción gastrointestinal de medicamentos administrados por vía oral.

• Uso de medicamentos con toxicidades documentadas por interacción entre medicamentos con los medicamentos del estudio.

  • Los inductores o inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 dentro de 2 días o 3 semividas, lo que sea más largo, antes de C1D1 son excluyentes. Se podrán considerar ajustes de dosis y otras modificaciones si no se ha cumplido el período de lavado, con la aprobación del investigador y de la farmacia de investigación.
• Infección no controlada. Los participantes con infección controlada deben estar afebriles y hemodinámicamente estables durante al menos 72 horas antes de C1D1 y deben poder recibir un tratamiento alternativo si el tratamiento actual interactuará con el régimen de investigación.
• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). El investigador principal considerará caso por caso la inscripción de personas con evidencia de infección crónica por VHB o VHC.
• Individuos con serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y bajo tratamiento activo con terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) (u otra terapia que pueda interferir con el metabolismo de los agentes del estudio)
• Embarazo en el momento de la inscripción o falta de voluntad para dejar de amamantar. Debido a que existe un riesgo potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes de quimioterapia, se debe suspender la lactancia materna desde el inicio del tratamiento hasta 1 semana después de la dosis final de cualquier fármaco del estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso no controlada, función cardíaca o pulmonar inestable o insuficiencia aguda (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca) o enfermedad psiquiátrica o situación social que podría limitar el cumplimiento de requisitos de estudio