Venetoclax v kombinaci s kladribinem a cytarabinem střídající se s azacitidinem plus Venetoclax k léčbě nově diagnostikované monocytární AML a aktivní signalizace mutované AML

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět výzkumné povaze studie a poskytnout informovaný souhlas (tj. účastník nebo zákonně oprávněný zástupce [LAR]). Před jakýmikoli postupy nebo intervencemi specifickými pro studii je nutné získat písemný informovaný souhlas
• K účasti budou zvažováni způsobilí pacienti s AML všech ras a etnických skupin, bez ohledu na genderovou identitu
• Nově diagnostikovaná, histologicky potvrzená monocytární AML, jak je definována Světovou zdravotnickou organizací (WHO), nebo aktivní signalizační mutovaná AML definovaná jako AML s mutací (mutacemi) na N/KRAS, FLT3 ITD/TKD, NF1, PTPN11 nebo CBL

• Nemá nárok na standardní indukční terapii s použitím intenzivní chemoterapie (IC) nebo nechce podstoupit indukční terapii IC. Nezpůsobilý pro IC je definován jako

  • ≥ 75 let věku; NEBO

  • 18-74 let s jedním z následujících:

    • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 při screeningu
    • Těžká srdeční porucha (např. městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu, ejekční frakce ≤ 50 % nebo chronická stabilní angina pectoris)
    • Těžká plicní porucha (např. difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý [DLCO] ≤ 65 % nebo objem usilovného výdechu za 1 sekundu [FEV1] ≤ 65 %)
    • Clearance kreatininu < 45 ml/min (vypočteno Cockcroft-Gaultovou rovnicí)
    • Porucha jater s celkovým bilirubinem > 1,5 x horní hranice normy (ULN)
    • Jakákoli jiná komorbidita, kterou ošetřující lékař vyhodnotí jako neslučitelnou s IC

• Pokud je ≥ 75 let, musí být splněny následující hodnoty orgánových funkcí a ECOG musí být při screeningu 0 až 2:

  • Clearance kreatininu (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice) ≥ 30 ml/min
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) (Pokud není způsoben leukemickou infiltrací)

  • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) nebo alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) ≤ 3 x ULN (pokud není způsobena leukemickou infiltrací) (s výjimkou dokumentovaného Gilbertova syndromu nebo podobného Gilbertova syndromu podmínky. V takových případech lze podle klinické indikace přidat jaterní funkční testy (LFT) a časové body)

    • Poznámka: V případech potvrzeného postižení leukemických orgánů lze učinit výjimky
• Ochota a schopnost poskytnout vzorky kostní dřeně (BM), včetně vzorků BM pouze pro analýzu k výzkumnému použití
• Ochota a schopnost přijmout podpůrnou a profylaktickou péči v případě hematologické toxicity, infekce a bezprostředních následků
• Ochota dodržovat (a) studijní plán činností; b) požadavky na odběr biologických vzorků; a (b) omezení životního stylu během léčby
• Negativní těhotenský test z moči při screeningu a do 24 hodin od cyklu 1 den 1 (C1D1) u osob ve fertilním věku (PCBP). Pro potvrzení v případech nejednoznačných výsledků bude použit sérový těhotenský test. Těhotenství je vyloučeno, protože látky použité v této studii mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky

• Ochota splnit studijní požadavky na antikoncepci ve stanoveném časovém rámci, a to takto:

  • Účastníci produkující spermie, kteří jsou aktivní s PCBP, musí používat schválenou antikoncepci od C1D1 do 30 dnů, 3 měsíců nebo 6 měsíců po poslední dávce venetoklaxu (30 dnů), azacitidinu (3 měsíce), kladribinu (6 měsíců) nebo cytarabinu (6 měsíců), podle toho, co nastane později
  • PCBP, kteří jsou sexuálně aktivní s osobami produkujícími spermie, musí používat antikoncepci od C1D1 do 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu nebo do 6 měsíců po poslední dávce azacitidinu, kladribinu nebo cytarabinu, podle toho, co nastane později

Kritéria vyloučení:

• Symptomatické postižení centrálního nervového systému s AML
• Předchozí léčba AML, s výjimkou cytoredukce pro proliferativní onemocnění (podle institucionálního protokolu) kterýmkoli z následujících léků: Hydroxyurea, hematopoetické růstové faktory, leukaferéza
• Další aktivní malignita během předchozích 5 let C1D1
• Vyšetřovací terapie do 28 dnů od C1D1 nebo do 5 poločasů nebo déle, je-li známo
• Nedávné a významné lékařské intervence, jako je velký chirurgický zákrok do 28 dnů nebo transplantace kmenových buněk do 100 dnů (a bez aktivní léčby reakce štěpu proti hostiteli [GVHD]) C1D1. Standardní postupy péče o pacienty s hematologickými malignitami, jako jsou biopsie a lumbální punkce, nejsou vylučující
• Hypersenzitivita na kteroukoli složku zkoumaného režimu (tj. kladribin, cytarabin, venetoklax, azacitidin) nebo na kteroukoli pomocnou látku ve formulacích
• Léčba založená na látkách cílených nebo inhibujících BCL-2 (pro jinou, předchozí indikaci/malignitu) během předchozích 5 let
• Anamnéza dysfagie, syndromu krátkého střeva, gastroparézy nebo jiných stavů, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně

• Použití léků s dokumentovanou toxicitou lékových interakcí se studovanými léky

  • Silné nebo středně silné induktory nebo inhibitory CYP3A4 během 2 dnů nebo 3 poločasů, podle toho, co je delší, před C1D1 jsou vyloučené. Pokud nebylo dodrženo vymývací období, lze se souhlasem zkoušejícího a výzkumné lékárny zvážit úpravy dávky a další úpravy.
• Nekontrolovaná infekce. Účastníci s kontrolovanou infekcí musí být afebrilní a hemodynamicky stabilní po dobu nejméně 72 hodin před C1D1 a musí být schopni střídat léčbu, pokud současná léčba bude interagovat s vyšetřovaným režimem
• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Zařazení jedinců s prokázanou chronickou infekcí HBV nebo HCV bude zvažováno případ od případu hlavním zkoušejícím
• Jedinci se sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a pod aktivní léčbou vysoce aktivní antiretrovirovou terapií (HAART) (nebo jinou terapií, která může interferovat s metabolismem studovaných látek)
• Těhotenství při zápisu nebo neochota přestat kojit. Protože existuje potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky chemoterapeutickými látkami, kojení se přeruší od začátku léčby do 1 týdne po poslední dávce jakéhokoli studovaného léku
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní nekontrolované infekce, nestabilní srdeční nebo plicní funkce nebo akutní insuficience (např. symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie) nebo psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by mohly omezit dodržování studijní požadavky