Venetoclax in combinatie met cladribine en cytarabine, afgewisseld met azacitidine plus Venetoclax voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde monocytische AML en actieve signaalgemuteerde AML

Inclusiecriteria:

• Vermogen om het onderzoekskarakter van het onderzoek te begrijpen en geïnformeerde toestemming te geven (d.w.z. deelnemer of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger [LAR]). Voorafgaand aan eventuele studiespecifieke procedures of interventies moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen
• In aanmerking komende AML-patiënten van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor deelname, ongeacht hun genderidentiteit
• Nieuw gediagnosticeerde, histologisch bevestigde monocytaire AML, zoals gedefinieerd door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), of actieve signaleringsgemuteerde AML gedefinieerd als AML met mutatie(s) naar N/KRAS, FLT3 ITD/TKD, NF1, PTPN11 of CBL

• Komt niet in aanmerking voor standaardzorginductietherapie met behulp van intensieve chemotherapie (IC) of is niet bereid om IC-inductietherapie te ondergaan. Niet in aanmerking komend voor IC wordt gedefinieerd als

  • ≥ 75 jaar oud; OF

  • 18-74 jaar oud met een van de volgende kenmerken:

    • Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van ≥ 2 bij screening
    • Ernstige hartstoornis (bijv. congestief hartfalen dat behandeling vereist, ejectiefractie ≤ 50% of chronische stabiele angina)
    • Ernstige longaandoening (bijv. diffuse capaciteit van de long voor koolmonoxide [DLCO] ≤ 65% of geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde [FEV1] ≤ 65%)
    • Creatinineklaring < 45 ml/min (berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking)
    • Leveraandoening met totaal bilirubine > 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
    • Elke andere comorbiditeit die volgens de behandelend arts onverenigbaar is met IC

• Als u ≥ 75 jaar oud bent, moet aan de volgende orgaanfunctiewaarden worden voldaan en moet de ECOG bij screening 0 tot 2 zijn:

  • Creatinineklaring (berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking) ≥ 30 ml/min
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (tenzij als gevolg van leukemische infiltratie)

  • Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutamine-oxaalazijntransaminase [SGOT]) of alanine-aminotransferase (ALT) (serum glutaminezuur-pyruvaattransaminase [SGPT]) ≤ 3 x ULN (tenzij als gevolg van leukemische infiltratie) (met uitzondering van gedocumenteerde syndroom van Gilbert of vergelijkbaar voorwaarden. Leverfunctietesten (LFT) en tijdstippen kunnen in dergelijke gevallen worden toegevoegd, zoals klinisch geïndiceerd)

    • Opmerking: In gevallen van bevestigde betrokkenheid van leukemische organen kunnen uitzonderingen worden gemaakt
• Bereid en in staat beenmergmonsters (BM) te verstrekken, inclusief BM-monsters voor analyse uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden
• Bereid en in staat ondersteunende en profylactische zorg te aanvaarden voor hematologische toxiciteiten, infecties en onmiddellijke gevolgen
• Bereidheid om zich te houden aan (een) studieschema van activiteiten; b) vereisten voor het verzamelen van biomonsters; en (b) levensstijlbeperkingen tijdens de behandeling
• Negatieve urinezwangerschapstest bij screening en binnen 24 uur na cyclus 1 dag 1 (C1D1) voor personen die zwanger kunnen worden (PCBP). Serumzwangerschapstesten zullen worden gebruikt ter bevestiging in geval van dubbelzinnige resultaten. Zwangerschap is uitgesloten omdat de middelen die in dit onderzoek worden gebruikt de potentie hebben voor teratogene of abortieve effecten.

• Bereidheid om binnen het gespecificeerde tijdsbestek te voldoen aan de onderzoeksvereisten voor anticonceptie, als volgt:

  • Spermaproducerende deelnemers die actief zijn met PCBP moeten goedgekeurde anticonceptie gebruiken vanaf C1D1 tot 30 dagen, 3 maanden of 6 maanden na de laatste dosis venetoclax (30 dagen), azacitidine (3 maanden), cladribine (6 maanden) of cytarabine (6 maanden), afhankelijk van wat later is
  • PCBP die seksueel actief zijn met spermaproducerende personen moeten anticonceptie gebruiken vanaf C1D1 tot 30 dagen na de laatste dosis venetoclax of tot 6 maanden na de laatste dosis azacitidine, cladribine of cytarabine, afhankelijk van wat later valt

Uitsluitingscriteria:

• Symptomatische betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel bij AML
• Voorafgaande behandeling voor AML, met uitzondering van cytoreductie voor proliferatieve ziekte (volgens protocol van de instelling) met een van de volgende middelen: Hydroxyureum, hematopoietische groeifactoren, leukaferese
• Nog een actieve maligniteit binnen de afgelopen 5 jaar van C1D1
• Onderzoekstherapie binnen 28 dagen na C1D1, of binnen 5 halfwaardetijden of langer, indien bekend
• Recente en significante medische interventies, zoals een grote operatie binnen 28 dagen of een stamceltransplantatie binnen 100 dagen (en zonder actieve behandeling voor graft-versus-hostziekte [GVHD]) van C1D1. De standaardzorgprocedures voor patiënten met hematologische maligniteiten, zoals biopsieën en lumbaalpuncties, zijn niet exclusief
• Overgevoeligheid voor één van de componenten van het onderzoeksregime (d.w.z. cladribine, cytarabine, venetoclax, azacitidine) of voor één van de hulpstoffen in de formuleringen
• Behandeling gebaseerd op middelen die zich richten op of remmen van BCL-2 (voor andere, eerdere indicaties/maligniteiten) in de afgelopen 5 jaar
• Voorgeschiedenis van dysfagie, kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken

• Gebruik van geneesmiddelen met gedocumenteerde geneesmiddelinteractietoxiciteit met de onderzoeksgeneesmiddelen

  • Sterke of matige CYP3A4-inductoren of -remmers binnen 2 dagen of 3 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan C1D1 zijn uitgesloten. Dosisaanpassingen en andere aanpassingen kunnen worden overwogen als de wash-out-periode niet is gehaald, met toestemming van de onderzoeker en de onderzoeksapotheek.
• Ongecontroleerde infectie. Deelnemers met een gecontroleerde infectie moeten ten minste 72 uur voorafgaand aan C1D1 koortsvrij en hemodynamisch stabiel zijn en moeten vatbaar zijn voor een alternatieve behandeling als de huidige behandeling een wisselwerking heeft met het onderzoeksregime
• Actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV). De inschrijving van personen met aanwijzingen voor een chronische HBV- of HCV-infectie zal van geval tot geval worden overwogen door de hoofdonderzoeker.
• Personen met een serologie die positief is voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en die actief worden behandeld met zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) (of een andere therapie die het metabolisme van studiemiddelen kan verstoren)
• Zwangerschap bij inschrijving of onwil om te stoppen met het geven van borstvoeding. Omdat er een potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met de chemotherapie, moet de borstvoeding worden stopgezet vanaf het begin van de behandeling tot 1 week na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve ongecontroleerde infectie, onstabiele hart- of longfunctie of acute insufficiëntie (bijvoorbeeld symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen), of een psychiatrische ziekte of sociale situatie die de naleving van de studie eisen