Venetoclax in combinazione con cladribina e citarabina in alternanza con azacitidina più Venetoclax per il trattamento della leucemia mieloide acuta monocitica di nuova diagnosi e della leucemia mieloide acuta con segnalazione attiva mutata

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprendere la natura sperimentale dello studio e di fornire il consenso informato (ad esempio, partecipante o rappresentante legalmente autorizzato [LAR]). Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura o intervento specifico per lo studio
• Verranno presi in considerazione per la partecipazione pazienti affetti da LMA idonei di tutte le razze e gruppi etnici, indipendentemente dall'identità di genere
• LMA monocitica di nuova diagnosi, confermata istologicamente, come definita dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), o LMA mutata con segnalazione attiva definita come LMA con mutazione/i in N/KRAS, FLT3 ITD/TKD, NF1, PTPN11 o CBL

• Non idonei alla terapia di induzione standard di cura mediante chemioterapia intensiva (IC) o non disposti a sottoporsi alla terapia di induzione IC. Non idoneo per IC è definito come

  • ≥ 75 anni di età; O

  • 18-74 anni di età con uno dei seguenti:

    • Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2 allo screening
    • Grave disturbo cardiaco (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento, frazione di eiezione ≤ 50% o angina cronica stabile)
    • Grave patologia polmonare (ad es., capacità diffusa del polmone per il monossido di carbonio [DLCO] ≤ 65% o volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] ≤ 65%)
    • Clearance della creatinina < 45 ml/min (calcolata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault)
    • Patologie epatiche con bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
    • Qualsiasi altra comorbilità che il medico curante giudica incompatibile con la CI

• Se ≥ 75 anni di età, devono essere soddisfatti i seguenti valori di funzionalità organica e l'ECOG deve essere compreso tra 0 e 2 allo screening:

  • Clearance della creatinina (calcolata con l'equazione di Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia dovuta a infiltrazione leucemica)

  • Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico ossalacetica [SGOT]) o alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi sierica glutammico piruvica [SGPT]) ≤ 3 x ULN (a meno che non sia dovuta a infiltrazione leucemica) (ad eccezione della sindrome di Gilbert documentata o simili condizioni. In questi casi possono essere aggiunti test di funzionalità epatica (LFT) e punti temporali, come clinicamente indicato)

    • Nota: nei casi di coinvolgimento confermato di organi leucemici, possono essere fatte eccezioni
• Disponibili e in grado di fornire campioni di midollo osseo (BM), compresi campioni di midollo osseo per analisi esclusivamente a scopo di ricerca
• Disposto e in grado di accettare cure di supporto e profilattiche per tossicità ematologiche, infezioni e conseguenze immediate
• Disponibilità ad aderire a (a) programma di attività di studio; (b) requisiti per la raccolta di campioni biologici; e (b) restrizioni sullo stile di vita durante il trattamento
• Test di gravidanza sulle urine negativo allo screening ed entro 24 ore dal ciclo 1 giorno 1 (C1D1) per le persone in età fertile (PCBP). Il test di gravidanza sul siero verrà utilizzato per conferma in caso di risultati equivoci. La gravidanza è da escludere perché gli agenti utilizzati in questo studio hanno il potenziale di effetti teratogeni o abortivi

• Disponibilità a soddisfare i requisiti dello studio per la contraccezione entro il periodo di tempo specificato, come segue:

  • I partecipanti che producono sperma e che sono attivi con PCBP devono utilizzare contraccettivi approvati da C1D1 a 30 giorni, 3 mesi o 6 mesi, dopo l'ultima dose di venetoclax (30 giorni), azacitidina (3 mesi), cladribina (6 mesi) o citarabina (6 mesi), a seconda di quale evento sia successivo nel tempo
  • I PCBP che sono sessualmente attivi con persone produttrici di sperma devono usare la contraccezione da C1D1 a 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di azacitidina, cladribina o citarabina, a seconda di quale evento si verifica più tardi nel tempo

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento sintomatico del sistema nervoso centrale nella leucemia mieloide acuta
• Precedente trattamento per LMA, ad eccezione della citoriduzione per malattia proliferativa (secondo protocollo istituzionale) con uno qualsiasi dei seguenti: idrossiurea, fattori di crescita ematopoietici, leucaferesi
• Un'altra neoplasia maligna attiva nei 5 anni precedenti di C1D1
• Terapia sperimentale entro 28 giorni da C1D1, o entro 5 emivite o più, se nota
• Interventi medici recenti e significativi, come interventi chirurgici importanti entro 28 giorni o trapianto di cellule staminali entro 100 giorni (e senza trattamento attivo per la malattia del trapianto contro l'ospite [GVHD]) di C1D1. Le procedure standard di cura per i pazienti con neoplasie ematologiche, come biopsie e punture lombari, non sono esclusive
• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del regime sperimentale (ad esempio cladribina, citarabina, venetoclax, azacitidina) o qualsiasi eccipiente nelle formulazioni
• Trattamento basato su agenti che mirano o inibiscono BCL-2 (per altre precedenti indicazioni/tumori maligni) negli ultimi 5 anni
• Storia di disfagia, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale

• Uso di farmaci con tossicità da interazione farmacologica documentata con i farmaci in studio

  • Induttori o inibitori forti o moderati del CYP3A4 entro 2 giorni o 3 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima di C1D1 sono esclusivi. Se il periodo di wash-out non è stato rispettato, possono essere presi in considerazione aggiustamenti della dose e altre modifiche, con l'approvazione dello sperimentatore e della farmacia di ricerca
• Infezione incontrollata. I partecipanti con infezione controllata devono essere apiretici ed emodinamicamente stabili per almeno 72 ore prima del C1D1 e devono essere disponibili a un trattamento alternativo se il trattamento attuale interagisce con il regime sperimentale
• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). L'arruolamento di individui con evidenza di infezione cronica da HBV o HCV sarà considerato caso per caso dal ricercatore principale
• Soggetti con sierologia positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e in trattamento attivo con terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) (o un'altra terapia che può interferire con il metabolismo degli agenti dello studio)
• Gravidanza al momento dell'arruolamento o riluttanza a interrompere l'allattamento al seno. Poiché esiste un rischio potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con agenti chemioterapici, l'allattamento al seno deve essere interrotto dall'inizio del trattamento fino a 1 settimana dopo la dose finale di qualsiasi farmaco in studio.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione incontrollata in corso o attiva, funzione cardiaca o polmonare instabile o insufficienza acuta (ad es., insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca), o malattia psichiatrica o situazione sociale che potrebbe limitare l'osservanza delle norme requisiti di studio