Venetoclax in Kombination mit Cladribin und Cytarabin im Wechsel mit Azacitidin plus Venetoclax zur Behandlung neu diagnostizierter monozytischer AML und aktiver signalmutierter AML

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit, den Untersuchungscharakter der Studie zu verstehen und eine Einverständniserklärung abzugeben (d. h. Teilnehmer oder gesetzlich bevollmächtigter Vertreter [LAR]). Vor allen studienspezifischen Verfahren oder Eingriffen muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden
• Für die Teilnahme werden berechtigte AML-Patienten aller Rassen und ethnischen Gruppen in Betracht gezogen, unabhängig von ihrer Geschlechtsidentität
• Neu diagnostizierte, histologisch bestätigte monozytäre AML gemäß der Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder aktiv signalmutierte AML, definiert als AML mit Mutation(en) zu N/KRAS, FLT3 ITD/TKD, NF1, PTPN11 oder CBL

• Für eine standardmäßige Induktionstherapie mit intensiver Chemotherapie (IC) nicht geeignet oder nicht bereit, sich einer IC-Induktionstherapie zu unterziehen. Nicht für IC geeignet ist definiert als

  • ≥ 75 Jahre alt; ODER

  • 18-74 Jahre alt mit einer der folgenden Voraussetzungen:

    • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≥ 2 beim Screening
    • Schwere Herzerkrankung (z. B. behandlungsbedürftige Herzinsuffizienz, Ejektionsfraktion ≤ 50 % oder chronisch stabile Angina pectoris)
    • Schwere Lungenerkrankung (z. B. diffuse Kapazität der Lunge für Kohlenmonoxid [DLCO] ≤ 65 % oder forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde [FEV1] ≤ 65 %
    • Kreatinin-Clearance < 45 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung)
    • Lebererkrankung mit Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Jede andere Komorbidität, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes mit IC nicht vereinbar ist

• Bei einem Alter von ≥ 75 Jahren müssen die folgenden Organfunktionswerte erfüllt sein und der ECOG muss beim Screening 0 bis 2 betragen:

  • Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung) ≥ 30 ml/min
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer aufgrund einer leukämischen Infiltration)

  • Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 3 x ULN (außer aufgrund einer leukämischen Infiltration) (mit Ausnahme des dokumentierten Gilbert-Syndroms oder ähnlichem Bedingungen. In solchen Fällen können je nach klinischer Indikation Leberfunktionstests (LFT) und Zeitpunkte hinzugefügt werden.

    • Hinweis: Bei bestätigter leukämischer Organbeteiligung können Ausnahmen gemacht werden
• Bereit und in der Lage, Knochenmarksproben (BM) bereitzustellen, einschließlich BM-Proben, die nur zu Forschungszwecken verwendet werden
• Bereit und in der Lage, unterstützende und prophylaktische Behandlung bei hämatologischen Toxizitäten, Infektionen und unmittelbaren Folgeschäden zu akzeptieren
• Bereitschaft, sich an (einen) Studienplan der Aktivitäten zu halten; (b) Anforderungen an die Sammlung von Bioproben; und (b) Einschränkungen des Lebensstils während der Behandlung
• Negativer Urin-Schwangerschaftstest beim Screening und innerhalb von 24 Stunden nach Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) für Personen im gebärfähigen Alter (PCBP). Bei zweifelhaften Ergebnissen wird ein Serumschwangerschaftstest zur Bestätigung herangezogen. Eine Schwangerschaft ist ausgeschlossen, da die in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe möglicherweise teratogene oder abtreibende Wirkungen haben können

• Bereitschaft, die Studienanforderungen zur Empfängnisverhütung innerhalb des vorgegebenen Zeitrahmens wie folgt zu erfüllen:

  • Teilnehmer, die Sperma produzieren und PCBP-aktiv sind, müssen von C1D1 bis 30 Tage, 3 Monate oder 6 Monate nach der letzten Dosis Venetoclax (30 Tage), Azacitidin (3 Monate), Cladribin (6 Monate) oder Cytarabin eine zugelassene Empfängnisverhütung anwenden (6 Monate), je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt
  • PCBP, die mit spermienproduzierenden Personen sexuell aktiv sind, müssen ab C1D1 bis 30 Tage nach der letzten Dosis Venetoclax oder bis 6 Monate nach der letzten Dosis Azacitidin, Cladribin oder Cytarabin Verhütungsmittel anwenden, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt

Ausschlusskriterien:

• Symptomatische Beteiligung des Zentralnervensystems bei AML
• Vorherige Behandlung von AML, mit Ausnahme der Zytoreduktion bei proliferativer Erkrankung (gemäß institutionellem Protokoll) mit einem der folgenden Mittel: Hydroxyharnstoff, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Leukapherese
• Ein weiteres aktives Malignom innerhalb der letzten 5 Jahre nach C1D1
• Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen nach C1D1 oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder länger, falls bekannt
• Jüngste und bedeutende medizinische Eingriffe, wie etwa eine größere Operation innerhalb von 28 Tagen oder eine Stammzelltransplantation innerhalb von 100 Tagen (und ohne aktive Behandlung der Graft-versus-Host-Krankheit [GVHD]) von C1D1. Standardbehandlungsverfahren für Patienten mit hämatologischen Malignomen, wie Biopsien und Lumbalpunktionen, sind kein Ausschlusskriterium
• Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Prüfschemas (d. h. Cladribin, Cytarabin, Venetoclax, Azacitidin) oder einen der Hilfsstoffe in den Formulierungen
• Behandlung basierend auf Wirkstoffen, die auf BCL-2 abzielen oder dieses hemmen (bei anderen, früheren Indikationen/Malignitäten) innerhalb der letzten 5 Jahre
• Vorgeschichte von Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder anderen Erkrankungen, die die Einnahme oder gastrointestinale Absorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken

• Verwendung von Arzneimitteln mit dokumentierten Arzneimittelwechselwirkungen mit den Studienmedikamenten

  • Starke oder mäßige CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren innerhalb von 2 Tagen oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor C1D1 sind ausgeschlossen. Dosisanpassungen und andere Modifikationen können mit Zustimmung des Prüfarztes und der Forschungsapotheke in Betracht gezogen werden, wenn die Auswaschzeit nicht eingehalten wurde
• Unkontrollierte Infektion. Teilnehmer mit kontrollierter Infektion müssen mindestens 72 Stunden vor C1D1 fieberfrei und hämodynamisch stabil sein und müssen für eine alternative Behandlung zugänglich sein, wenn die aktuelle Behandlung mit dem Prüfschema interagiert
• Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Die Aufnahme von Personen mit Anzeichen einer chronischen HBV- oder HCV-Infektion wird von Fall zu Fall vom Hauptprüfer geprüft
• Personen mit positiver Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV) und unter aktiver Behandlung mit einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) (oder einer anderen Therapie, die den Metabolismus der Studienwirkstoffe beeinträchtigen kann)
• Schwangerschaft bei der Einschulung oder Unwilligkeit, mit dem Stillen aufzuhören. Da nach der Behandlung der Mutter mit den Chemotherapeutika ein potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen ab Behandlungsbeginn bis eine Woche nach der letzten Dosis eines Studienmedikaments unterbrochen werden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive unkontrollierte Infektionen, instabile Herz- oder Lungenfunktion oder akute Insuffizienz (z. B. symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen) oder psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Compliance einschränken könnten Studienvoraussetzungen