Venetoclax em combinação com cladribina e citarabina alternando com azacitidina mais Venetoclax para o tratamento de LMA monocítica recentemente diagnosticada e LMA mutada de sinalização ativa

Critério de inclusão:

• Capacidade de compreender a natureza investigacional do estudo e fornecer consentimento informado (ou seja, participante ou representante legal autorizado [LAR]). O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de quaisquer procedimentos ou intervenções específicas do estudo
• Pacientes com LMA elegíveis de todas as raças e grupos étnicos serão considerados para participação, independentemente da identidade de gênero
• LMA monocítica recém-diagnosticada e confirmada histologicamente, conforme definido pela Organização Mundial da Saúde (OMS), ou LMA mutada de sinalização ativa definida como LMA com mutação(ões) para N/KRAS, FLT3 ITD/TKD, NF1, PTPN11 ou CBL

• Inelegível para terapia de indução de tratamento padrão usando quimioterapia intensiva (CI) ou não deseja se submeter à terapia de indução de CI. Inelegível para IC é definido como

  • ≥ 75 anos de idade; OU

  • 18 a 74 anos de idade com um dos seguintes:

    • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 na triagem
    • Distúrbio cardíaco grave (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento, fração de ejeção ≤ 50% ou angina crônica estável)
    • Distúrbio pulmonar grave (por exemplo, capacidade difusa do pulmão para monóxido de carbono [DLCO] ≤ 65% ou volume expiratório forçado em 1 segundo [FEV1] ≤ 65%)
    • Depuração de creatinina < 45 ml/min (calculada pela equação de Cockcroft-Gault)
    • Distúrbio hepático com bilirrubina total > 1,5 x limite superior do normal (LSN)
    • Qualquer outra comorbidade que o médico assistente julgue incompatível com CI

• Se ≥ 75 anos de idade, os seguintes valores de função orgânica devem ser atendidos e o ECOG deve estar entre 0 e 2 na triagem:

  • Depuração de creatinina (calculada com a equação de Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) (a menos que seja devido a infiltração leucêmica)

  • Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico oxaloacética sérica [SGOT]) ou alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 x LSN (a menos que seja devido a infiltração leucêmica) (com exceção de síndrome de Gilbert documentada ou semelhante condições. Testes de função hepática (LFT) e pontos de tempo podem ser adicionados, conforme indicação clínica, nesses casos)

    • Nota: Em casos de envolvimento confirmado de órgãos leucêmicos, exceções podem ser feitas
• Disposto e capaz de fornecer amostras de medula óssea (BM), incluindo amostras de BM para análise somente para uso em pesquisa
• Disposto e capaz de aceitar cuidados de suporte e profiláticos para toxicidades hematológicas, infecções e sequelas imediatas
• Disponibilidade para aderir a (a) cronograma de atividades de estudo; (b) requisitos para coletas de amostras biológicas; e (b) restrições de estilo de vida durante o tratamento
• Teste de gravidez de urina negativo na triagem e dentro de 24 horas do ciclo 1 dia 1 (C1D1) para pessoas com potencial para engravidar (PCBP). O teste sérico de gravidez será usado para confirmação em casos de resultados duvidosos. A gravidez é excludente porque os agentes utilizados neste estudo têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos

• Disponibilidade para cumprir os requisitos do estudo para contracepção dentro do prazo especificado, como segue:

  • Os participantes produtores de esperma que estão ativos com PCBP devem usar contraceptivos aprovados de C1D1 até 30 dias, 3 meses ou 6 meses, após a última dose de venetoclax (30 dias), azacitidina (3 meses), cladribina (6 meses) ou citarabina (6 meses), o que ocorrer mais tarde
  • PCBP que são sexualmente ativos com pessoas produtoras de esperma devem usar métodos contraceptivos de C1D1 até 30 dias após a última dose de venetoclax ou até 6 meses após a última dose de azacitidina, cladribina ou citarabina, o que ocorrer mais tarde.

Critério de exclusão:

• Envolvimento sintomático do sistema nervoso central com LMA
• Tratamento prévio para LMA, com exceção de citorredução para doença proliferativa (de acordo com protocolo institucional) com qualquer um dos seguintes: Hidroxiuréia, fatores de crescimento hematopoiéticos, leucaferese
• Outra malignidade ativa nos últimos 5 anos de C1D1
• Terapia experimental dentro de 28 dias após C1D1, ou dentro de 5 meias-vidas ou mais, se conhecida
• Intervenções médicas recentes e significativas, como cirurgia de grande porte dentro de 28 dias ou transplante de células-tronco dentro de 100 dias (e sem tratamento ativo para doença do enxerto contra hospedeiro [GVHD]) de C1D1. Os procedimentos padrão de atendimento para pacientes com malignidades hematológicas, como biópsias e punções lombares, não são excludentes
• Hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do regime experimental (isto é, cladribina, citarabina, venetoclax, azacitidina) ou qualquer excipiente nas formulações
• Tratamento baseado em agentes direcionados ou inibidores de BCL-2 (para outras indicações prévias/malignidades) nos últimos 5 anos
• História de disfagia, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitem a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral

• Uso de medicamentos com toxicidade documentada de interação medicamentosa com os medicamentos do estudo

  • Indutores ou inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 dentro de 2 dias ou 3 meias-vidas, o que for mais longo, antes de C1D1 são excludentes. Ajustes de dose e outras modificações podem ser considerados se o período de eliminação não for cumprido, com a aprovação do investigador e da farmácia pesquisadora.
• Infecção não controlada. Os participantes com infecção controlada devem estar afebris e hemodinamicamente estáveis ​​por pelo menos 72 horas antes do C1D1 e devem ser passíveis de tratamento alternativo se o tratamento atual interagir com o regime experimental
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). A inscrição de indivíduos com evidência de infecção crônica por HBV ou HCV será considerada caso a caso pelo investigador principal
• Indivíduos com sorologia positiva para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e sob tratamento ativo com terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) (ou outra terapia que possa interferir no metabolismo dos agentes do estudo)
• Gravidez no momento da inscrição ou falta de vontade de interromper a amamentação. Como existe um risco potencial de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os agentes quimioterápicos, a amamentação deve ser interrompida desde o início do tratamento até 1 semana após a dose final de qualquer medicamento do estudo
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a infecção não controlada contínua ou ativa, função cardíaca ou pulmonar instável ou insuficiência aguda (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca), ou doença psiquiátrica ou situação social que possa limitar a conformidade com requisitos de estudo