Venetoclax i kombinasjon med kladribin og cytarabin vekslende med azacitidin pluss Venetoclax for behandling av nylig diagnostisert monocytisk AML og aktiv signalering mutert AML

Inklusjonskriterier:

• Evne til å forstå undersøkelsens natur og gi informert samtykke (dvs. deltaker eller juridisk autorisert representant [LAR]). Skriftlig informert samtykke må innhentes før eventuelle studiespesifikke prosedyrer eller intervensjoner
• Kvalifiserte AML-pasienter av alle raser og etniske grupper vil bli vurdert for deltakelse, uavhengig av kjønnsidentitet
• Nydiagnostisert, histologisk bekreftet monocytisk AML, som definert av Verdens helseorganisasjon (WHO), eller aktiv signalmutert AML definert som AML med mutasjon(er) til N/KRAS, FLT3 ITD/TKD, NF1, PTPN11 eller CBL

• Ikke kvalifisert for standard induksjonsterapi ved bruk av intensiv kjemoterapi (IC) eller uvillig til å gjennomgå IC-induksjonsterapi. Ikke kvalifisert for IC er definert som

  • ≥ 75 år gammel; ELLER

  • 18-74 år med ett av følgende:

    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≥ 2 ved screening
    • Alvorlig hjertelidelse (f.eks. kongestiv hjertesvikt som krever behandling, ejeksjonsfraksjon ≤ 50 % eller kronisk stabil angina)
    • Alvorlig lungesykdom (f.eks. diffus kapasitet i lungen for karbonmonoksid [DLCO] ≤ 65 % eller tvungen ekspirasjonsvolum på 1 sekund [FEV1] ≤ 65 %)
    • Kreatininclearance < 45 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen)
    • Leversykdom med total bilirubin > 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
    • Enhver annen komorbiditet som den behandlende legen vurderer er uforenlig med IC

• Hvis ≥ 75 år gammel, må følgende organfunksjonsverdier oppfylles og ECOG må være 0 til 2 ved screening:

  • Kreatininclearance (beregnet med Cockcroft-Gault-ligningen) ≥ 30 ml/min.
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (med mindre på grunn av leukemiinfiltrasjon)

  • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) eller alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) ≤ 3 x ULN (med mindre på grunn av leukemiinfiltrasjon) (Med unntak av dokumentert Gilbert-syndrom eller lignende syndrom forhold. Leverfunksjonstesting (LFT) og tidspunkter kan legges til, som klinisk indisert, i slike tilfeller)

    • Merk: I tilfeller av bekreftet leukemisk organinvolvering kan unntak gjøres
• Villig og i stand til å gi benmargsprøver (BM), inkludert BM-prøver kun for forskningsbruk
• Villig og i stand til å akseptere støttende og profylaktisk behandling for hematologisk toksisitet, infeksjon og umiddelbare følgesykdommer
• Vilje til å følge (a) studieplan for aktiviteter; (b) krav til innsamling av bioprøver; og (b) livsstilsbegrensninger under behandling
• Negativ uringraviditetstest ved screening og innen 24 timer etter syklus 1 dag 1 (C1D1) for personer i fertil alder (PCBP). Serumgraviditetstesting vil bli brukt for bekreftelse i tilfeller av tvetydige resultater. Graviditet er ekskluderende fordi midlene som brukes i denne studien har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter

• Vilje til å etterkomme studiekrav for prevensjon innen den angitte tidsrammen, som følger:

  • Spermproduserende deltakere som er aktive med PCBP må bruke godkjent prevensjon fra C1D1 til 30 dager, 3 måneder eller 6 måneder etter siste dose med venetoclax (30 dager), azacitidin (3 måneder), kladribin (6 måneder) eller cytarabin (6 måneder), avhengig av hva som kommer senere
  • PCBP som er seksuelt aktive med sædproduserende personer, må bruke prevensjon fra C1D1 til 30 dager etter siste dose av venetoclax eller til 6 måneder etter siste dose av azacitidin, cladribin eller cytarabin, avhengig av hva som kommer senere i tid.

Ekskluderingskriterier:

• Symptomatisk involvering av sentralnervesystemet med AML
• Tidligere behandling for AML, med unntak av cytoreduksjon for proliferativ sykdom (i henhold til institusjonsprotokoll) med noen av følgende: Hydroxyurea, hematopoietiske vekstfaktorer, leukaferese
• En annen aktiv malignitet i løpet av de siste 5 årene med C1D1
• Utredningsterapi innen 28 dager etter C1D1, eller innen 5 halveringstider eller lenger, hvis kjent
• Nylige og betydelige medisinske intervensjoner, som større kirurgi innen 28 dager eller stamcelletransplantasjon innen 100 dager (og uten aktiv behandling for graft versus host sykdom [GVHD]) av C1D1. Standardbehandlingsprosedyrer for pasienter med hematologiske maligniteter, som biopsier og lumbale punkteringer, er ikke utelukkende
• Overfølsomhet overfor noen av komponentene i undersøkelsesregimet (dvs. kladribin, cytarabin, venetoclax, azacitidin) eller noen hjelpestoffer i formuleringene
• Behandling basert på midler rettet mot eller hemmer BCL-2 (for annen tidligere indikasjon/malignitet) i løpet av de siste 5 årene
• Historie med dysfagi, korttarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt

• Bruk av legemidler med dokumentert legemiddel-interaksjonstoksisitet med studiemedikamentene

  • Sterke eller moderate CYP3A4-induktorer eller -hemmere innen 2 dager eller 3 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før C1D1 er ekskluderende. Dosejusteringer og andre modifikasjoner kan vurderes dersom utvaskingsperioden ikke er overholdt, med godkjenning fra utrederen og forskningsapoteket
• Ukontrollert infeksjon. Deltakere med kontrollert infeksjon må være afebrile og hemodynamisk stabile i minst 72 timer før C1D1 og må være tilgjengelig for alternativ behandling dersom gjeldende behandling vil samhandle med undersøkelsesregimet
• Aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). Registrering av personer med tegn på kronisk HBV- eller HCV-infeksjon vil bli vurdert fra sak til sak av hovedetterforskeren
• Personer med serologi som er positiv for humant immunsviktvirus (HIV) og under aktiv behandling med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) (eller annen terapi som kan forstyrre metabolismen av studiemidler)
• Graviditet ved påmelding eller manglende vilje til å slutte å amme. Fordi det er en potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med kjemoterapimidlene, skal amming avbrytes fra behandlingsstart til 1 uke etter siste dose av ethvert studielegemiddel.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv ukontrollert infeksjon, ustabil hjerte- eller lungefunksjon eller akutt insuffisiens (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi), eller psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som kan begrense etterlevelse studiekrav