Wenetoklaks w skojarzeniu z kladrybiną i cytarabiną na zmianę z azacytydyną z dodatkiem Wenetoklaks w leczeniu nowo zdiagnozowanej monocytarnej AML i AML z mutacją aktywnej sygnalizacji

Kryteria przyjęcia:

• Możliwość zrozumienia badawczego charakteru badania i wyrażenia świadomej zgody (tj. uczestnika lub prawnie upoważnionego przedstawiciela [LAR]). Przed zastosowaniem jakichkolwiek procedur lub interwencji związanych z badaniem należy uzyskać pisemną świadomą zgodę
• Do udziału w badaniu zostaną zakwalifikowani pacjenci z AML, niezależnie od rasy i grupy etnicznej, niezależnie od tożsamości płciowej
• Nowo zdiagnozowana, histologicznie potwierdzona monocytarna AML zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) lub AML z mutacją aktywnej sygnalizacji zdefiniowana jako AML z mutacjami N/KRAS, FLT3 ITD/TKD, NF1, PTPN11 lub CBL

• Nie kwalifikuje się do standardowej terapii indukcyjnej z zastosowaniem intensywnej chemioterapii (IC) lub nie chce poddać się terapii indukcyjnej IC. Niekwalifikujący się do IC definiuje się jako

  • ≥ 75 lat; LUB

  • 18-74 lata i jedno z poniższych:

    • Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w czasie badania przesiewowego wynosił ≥ 2
    • Ciężka choroba serca (np. zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia, frakcja wyrzutowa ≤ 50% lub przewlekła stabilna dławica piersiowa)
    • Ciężkie zaburzenia płuc (np. rozproszona pojemność płuc dla tlenku węgla [DLCO] ≤ 65% lub natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy [FEV1] ≤ 65%)
    • Klirens kreatyniny < 45 ml/min (obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta)
    • Zaburzenia wątroby ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x górna granica normy (GGN)
    • Wszelkie inne choroby współistniejące, które lekarz prowadzący uzna za niezgodne z IC

• Jeśli wiek ≥ 75 lat, podczas badania przesiewowego muszą być spełnione następujące wartości czynności narządów, a ECOG musi wynosić od 0 do 2:

  • Klirens kreatyniny (obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) ≥ 30 ml/min
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) (chyba że jest to spowodowane naciekiem białaczkowym)

  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronowa [SGPT]) ≤ 3 x GGN (chyba że jest to spowodowane naciekiem białaczkowym) (z wyjątkiem udokumentowanego zespołu Gilberta lub podobnego warunki. W takich przypadkach, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, można dodać badanie czynności wątroby (LFT) i punkty czasowe)

    • Uwaga: W przypadku potwierdzonego zajęcia narządów białaczkowych można zrobić wyjątek
• Chęć i możliwość dostarczenia próbek szpiku kostnego (BM), w tym próbek BM wyłącznie do analizy do celów badawczych
• Chęć i zdolność przyjęcia opieki wspomagającej i profilaktycznej w przypadku toksyczności hematologicznej, infekcji i natychmiastowych następstw
• Chęć przestrzegania (a) harmonogramu zajęć; b) wymogi dotyczące pobierania próbek biologicznych; oraz b) ograniczenia stylu życia podczas leczenia
• Ujemny test ciążowy z moczu podczas badania przesiewowego i w ciągu 24 godzin od pierwszego dnia pierwszego cyklu (C1D1) w przypadku osób w wieku rozrodczym (PCBP). W przypadku niejednoznacznych wyników w celu potwierdzenia zostanie wykorzystany test ciążowy z surowicy. Ciąża jest wykluczona, ponieważ środki użyte w tym badaniu mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne

• Chęć spełnienia wymagań dotyczących badań antykoncepcyjnych w określonym terminie, w następujący sposób:

  • Uczestnicy produkujący plemniki, którzy są aktywni w PCBP, muszą stosować zatwierdzoną antykoncepcję od C1D1 do 30 dni, 3 miesięcy lub 6 miesięcy po ostatniej dawce wenetoklaksu (30 dni), azacytydyny (3 miesiące), kladrybiny (6 miesięcy) lub cytarabiny (6 miesięcy), w zależności od tego, co nastąpi później
  • PCBP aktywne seksualnie z osobami produkującymi nasienie muszą stosować antykoncepcję od C1D1 do 30 dni po ostatniej dawce wenetoklaksu lub do 6 miesięcy po ostatniej dawce azacytydyny, kladrybiny lub cytarabiny, w zależności od tego, co nastąpi później

Kryteria wyłączenia:

• Objawowe zajęcie ośrodkowego układu nerwowego w przebiegu AML
• Wcześniejsze leczenie AML, z wyjątkiem cytoredukcji choroby proliferacyjnej (zgodnie z protokołem instytucjonalnym) za pomocą któregokolwiek z poniższych: hydroksymocznik, hematopoetyczne czynniki wzrostu, leukafereza
• Inny aktywny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat od C1D1
• Terapia badana w ciągu 28 dni od C1D1 lub w ciągu 5 okresów półtrwania lub dłuższych, jeśli są znane
• Niedawne i znaczące interwencje medyczne, takie jak poważna operacja w ciągu 28 dni lub przeszczep komórek macierzystych w ciągu 100 dni (i bez aktywnego leczenia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi [GVHD]) C1D1. Standardy procedur opieki nad pacjentami z nowotworami hematologicznymi, takie jak biopsje i nakłucia lędźwiowe, nie są wykluczające
• Nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanego schematu leczenia (tj. kladrybina, cytarabina, wenetoklaks, azacytydyna) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu
• Leczenie oparte na środkach ukierunkowanych lub hamujących BCL-2 (w przypadku innych, wcześniejszych wskazań/nowotwór złośliwy) w ciągu ostatnich 5 lat
• Dysfagia w wywiadzie, zespół krótkiego jelita, gastropareza lub inne stany ograniczające spożycie lub wchłanianie z przewodu pokarmowego leków podawanych doustnie

• Stosowanie leków z udokumentowaną toksycznością interakcji lekowych z badanymi lekami

  • Silne lub umiarkowane induktory lub inhibitory CYP3A4 w ciągu 2 dni lub 3 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed C1D1, wykluczają. Jeśli nie został dotrzymany okres wypłukania, można rozważyć dostosowanie dawki i inne modyfikacje, za zgodą badacza i apteki badawczej
• Niekontrolowana infekcja. Uczestnicy z kontrolowaną infekcją muszą nie gorączkować i być stabilni hemodynamicznie przez co najmniej 72 godziny przed C1D1 i muszą kwalifikować się do leczenia alternatywnego, jeśli obecne leczenie będzie wchodziło w interakcję ze schematem eksperymentalnym
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Włączenie osób z dowodami przewlekłego zakażenia HBV lub HCV będzie rozpatrywane indywidualnie dla każdego przypadku przez głównego badacza
• Osoby z dodatnim wynikiem serologicznym na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) i aktywnie leczone wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową (HAART) (lub inną terapią, która może zakłócać metabolizm badanych środków)
• Ciąża w momencie przyjęcia do badania lub niechęć do zaprzestania karmienia piersią. Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki chemioterapeutykami, należy przerwać karmienie piersią od rozpoczęcia leczenia do 1 tygodnia po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek badanego leku
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwające lub aktywne, niekontrolowane zakażenie, niestabilna czynność serca lub płuc lub ostra niewydolność (np. objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca) lub choroba psychiczna lub sytuacja społeczna, która może ograniczyć przestrzeganie zaleceń wymagania dotyczące studiów