Étude de Ph II sur l'Enfortumab Vedotin chez des patients atteints de CCR ou de CHC avancé ou métastatique

Critères d'intégration :

• Les participants doivent avoir un CCR ou un CHC confirmé histologiquement, métastatique ou non résécable et avoir une maladie ou une intolérance évolutive après les thérapies standard de première ligne telles que définies ci-dessous :

Participants atteints de CCR (cohorte 1) : les participants doivent avoir eu une maladie évolutive ou une intolérance après au moins 2 mais pas plus de 3 lignes antérieures de traitement systémique dans un contexte avancé ou métastatique. Les lignes thérapeutiques préalables doivent inclure la fluoropyrimidine (5-fluorouracile ou capécitabine), l'oxaliplatine et l'irinotécan avec ou sans anticorps anti-EGFR pour le CCR de type sauvage RAS/RAF ou le bevacizumab, sauf contre-indication. Pour les patients présentant un CCR à instabilité microsatellite élevée (MSI-H), les lignes thérapeutiques antérieures doivent inclure un inhibiteur de point de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1 en plus des agents de chimiothérapie mentionnés ci-dessus. La chimiothérapie adjuvante avec progression radiographique supérieure à 12 mois après la dernière dose n'est pas considérée comme une ligne thérapeutique.

Participants atteints de CHC (cohorte 2) : les participants doivent avoir eu une maladie évolutive ou une intolérance après au moins 1 mais pas plus de 2 lignes antérieures de traitement systémique dans un contexte avancé ou métastatique. Les lignes thérapeutiques antérieures devraient inclure un inhibiteur de point de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1 ou un inhibiteur de multikinase, administré seul ou en association.

• Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST v1.1. Les lésions dans un champ de rayonnement antérieur doivent avoir progressé après la radiothérapie pour être considérées comme mesurables.
• Les participants doivent avoir eu une progression ou une récidive du CCR ou du CHC pendant ou après la réception du traitement le plus récent.
• Légalement adulte selon la réglementation locale au moment de la signature du consentement éclairé et âge minimum de 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤1

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3
  2. Numération plaquettaire ≥100 × 109/L
  3. Hémoglobine ≥9 g/dL
  4. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3 × LSN pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert
  5. Clairance de la créatinine (ClCr) ≥30 mL/min, estimée selon les normes institutionnelles
  6. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
  7. L’état de la fonction hépatique doit être de classe A de Child-Pugh (CP).
• Des échantillons de tissus tumoraux doivent être disponibles pour soumission avant le traitement de l'étude.
• Les participants doivent avoir une espérance de vie prévue ≥ 3 mois, telle qu'évaluée par l'investigateur.
• Les effets de l'enfortumab vedotin sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

• Radiothérapie ou intervention chirurgicale majeure ou chimiothérapie, produits biologiques, agents expérimentaux et/ou immunothérapie qui n'est pas terminée 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
• Neuropathie sensorielle ou motrice en cours Grade ≥2. Toxicité continue cliniquement significative (grade 2 ou supérieur) associée à un traitement antérieur (y compris une thérapie systémique, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale).
• Métastases actives du système nerveux central (SNC). Les participants présentant des métastases traitées du SNC sont autorisés à participer à l'étude si tous les éléments suivants sont vrais : i. Les métastases du SNC ont été cliniquement stables pendant au moins 6 semaines avant le dépistage et les analyses de base ne montrent aucune preuve de métastases nouvelles ou élargies. ii. S'il nécessite un traitement stéroïdien pour des métastases du SNC, le patient reçoit une dose stable ≤ 20 mg/jour de prednisone ou équivalent pendant au moins 2 semaines iii. Le participant n'a pas de maladie leptoméningée
• Inscription préalable à une étude sur l'enfortumab vedotin ou traitement antérieur avec d'autres ADC basés sur le MMAE.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la première dose du médicament à l'étude, ou tout signe de maladie résiduelle d'une tumeur maligne précédemment diagnostiquée. Participants atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome, d'un cancer de la prostate localisé traité à visée curative sans signe de progression, d'un cancer de la prostate localisé à faible ou à très faible risque (selon les lignes directrices standard) sous surveillance active/attente vigilante sans intention de traiter, ou d'un carcinome in situ de tout type (si une résection complète a été réalisée) sont autorisés.
• Reçoit actuellement un traitement antimicrobien systémique pour une infection active (virale, bactérienne ou fongique) au moment de la première dose d'enfortumab vedotin. La prophylaxie antimicrobienne de routine est autorisée.
• Patients avec un antigène de surface de l'hépatite B positif et/ou un anticorps anti-hépatite B. Les patients dont le test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négatif (l'ADN du VHB est inférieur à 10 UI/ml) sont autorisés avec une prophylaxie antivirale appropriée.
• Infection active par l’hépatite C ou infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Les patients qui ont été traités pour une infection par l'hépatite C sont autorisés s'ils ont un test d'ARN du VHC négatif (moins de 15 UI/ml) et ont documenté une réponse virologique soutenue de ≥ 12 semaines.
• Antécédents documentés d'événement vasculaire cérébral (accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire), d'angor instable, d'infarctus du myocarde ou de symptômes cardiaques (y compris insuffisance cardiaque congestive) conformes à la classe III-IV de la New York Heart Association dans les 6 mois précédant la première dose d'enfortumab. Védotine.
• Hypersensibilité connue à l'enfortumab vedotin ou à tout excipient contenu dans la formulation médicamenteuse de l'enfortumab vedotin (y compris l'histidine, le tréhalose dihydraté et le polysorbate 20)
• Participants présentant une kératite active ou des ulcérations cornéennes. Les patients atteints de kératite ponctuée superficielle sont autorisés si le trouble est traité de manière adéquate de l'avis de l'investigateur.
• Participants atteints de diabète incontrôlé. Un diabète non contrôlé est défini comme un taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) ≥ 8 % ou un taux d'HbA1c de 7 à 8 % associé à des symptômes de diabète (polyurie ou polydipsie) qui ne sont pas expliqués autrement.
• Participants souffrant de douleurs osseuses incontrôlées liées à une tumeur ou d'une compression imminente de la moelle épinière, d'une maladie intercurrente non contrôlée, d'une maladie psychiatrique/de situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou d'autres problèmes médicaux sous-jacents qui, de l'avis de l'investigateur, nuiraient à la capacité du patient à recevoir ou à tolérer le traitement et le suivi prévus.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'enfortumab vedotin est un agent conjugué anticorps-médicament susceptible d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Parce qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par enfortumab vedotin. L'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par EV et pendant 3 semaines après la dernière dose.