Исследование Ph II энфортумаба ведотина у пациентов с распространенным или метастатическим КРР или ГЦК

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденный КРР или ГЦК, который является метастатическим или неоперабельным, и иметь прогрессирующее заболевание или непереносимость после стандартной терапии первой линии, как определено ниже:

Участники с КРР (когорта 1): у участников должно было наблюдаться прогрессирование заболевания или непереносимость как минимум после 2, но не более 3 предыдущих линий системной терапии в запущенных или метастатических условиях. Предыдущие линии терапии должны включать фторпиримидин (5-фторурацил или капецитабин), оксалиплатин и иринотекан с антителами против EGFR или без них для лечения CRC дикого типа RAS/RAF или бевацизумаб, если нет противопоказаний. Для пациентов с КРР высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) предыдущие линии терапии должны включать ингибитор иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1 в дополнение к химиотерапевтическим агентам, упомянутым выше. Адъювантная химиотерапия при рентгенологическом прогрессировании более 12 месяцев после приема последней дозы не рассматривается как линия терапии.

Участники с ГЦК (когорта 2): у участников должно было наблюдаться прогрессирование заболевания или непереносимость как минимум после 1, но не более чем 2 предшествующих линий системной терапии на поздних стадиях или с метастатическими поражениями. Предыдущие линии терапии должны включать ингибиторы иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1 или мультикиназные ингибиторы, которые назначались отдельно или в комбинации.

• Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1. Чтобы считаться измеримыми, поражения в предшествующем поле облучения должны прогрессировать после лучевой терапии.
• У участников должно было быть прогрессирование или рецидив КРР или ГЦК во время или после получения последней терапии.
• Юридически совершеннолетний в соответствии с местным законодательством на момент подписания информированного согласия и минимальный возраст 18 лет.
• Состояние работоспособности ECOG ≤1

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм3
  2. Количество тромбоцитов ≥100 × 109/л
  3. Гемоглобин ≥9 г/дл
  4. Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 3 × ВГН для пациентов с болезнью Жильбера.
  5. Клиренс креатинина (CrCl) ≥30 мл/мин по оценкам институциональных стандартов.
  6. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН или ≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печени
  7. Состояние функции печени должно соответствовать классу А по Чайлд-Пью (ЦП).
• Образцы опухолевой ткани должны быть доступны для подачи до начала исследуемого лечения.
• Ожидаемая продолжительность жизни участников должна составлять ≥3 месяцев по оценке исследователя.
• Влияние энфортумаба ведотина на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после приема последней дозы. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерии исключения:

• Лучевая терапия или обширное хирургическое вмешательство или химиотерапия, биологические препараты, исследуемые агенты и/или иммунотерапия, которая не завершена за 2 недели до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Текущая сенсорная или моторная нейропатия степени ≥2. Продолжающаяся клинически значимая токсичность (степень 2 или выше), связанная с предшествующим лечением (включая системную терапию, лучевую терапию или хирургическое вмешательство).
• Активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Участники с пролеченными метастазами в ЦНС допускаются к участию в исследовании, если выполняются все следующие условия: i. Метастазы в ЦНС были клинически стабильными в течение как минимум 6 недель до скрининга, а исходное сканирование не выявило признаков новых или увеличенных метастазов ii. Если требуется лечение стероидами по поводу метастазов в ЦНС, пациент принимает стабильную дозу преднизона <20 мг/день или его эквивалент в течение как минимум 2 недель iii. У участника нет лептоменингеального заболевания.
• Предварительное участие в исследовании энфортумаба ведотина или предшествующее лечение другими ADC на основе MMAE.
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до приема первой дозы исследуемого препарата или любые признаки остаточного заболевания от ранее диагностированного злокачественного новообразования. Участники с немеланомным раком кожи, локализованным раком простаты, получавшим лечение с целью лечения без признаков прогрессирования, локализованным раком простаты низкого или очень низкого риска (в соответствии со стандартными рекомендациями) под активным наблюдением/настороженным ожиданием без намерения лечить или карциномой in situ. любого типа (если была выполнена полная резекция).
• В настоящее время получает системное противомикробное лечение по поводу активной инфекции (вирусной, бактериальной или грибковой) на момент приема первой дозы энфортумаба ведотина. Разрешена регулярная противомикробная профилактика.
• Пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита В и/или коровыми антителами против гепатита В. Пациентам с отрицательным результатом полимеразной цепной реакции (ПЦР) (ДНК ВГВ менее 10 МЕ/мл) разрешена соответствующая противовирусная профилактика.
• Активная инфекция гепатита С или известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты, проходившие лечение от инфекции гепатита С, допускаются, если у них отрицательный тест на РНК ВГС (менее 15 МЕ/мл) и подтвержден устойчивый вирусологический ответ в течение ≥12 недель.
• Документированный анамнез сосудистого события головного мозга (инсульт или транзиторная ишемическая атака), нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда или сердечных симптомов (включая застойную сердечную недостаточность), соответствующих классу III-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, в течение 6 месяцев до приема первой дозы энфортумаба. ведотин.
• Известная гиперчувствительность к энфортумабу ведотину или любому вспомогательному веществу, содержащемуся в лекарственной форме энфортумаба ведотина (включая гистидин, дигидрат трегалозы и полисорбат 20).
• Участники с активным кератитом или язвами роговицы. К участию допускаются пациенты с поверхностным точечным кератитом, если заболевание, по мнению исследователя, лечится адекватно.
• Участники с неконтролируемым диабетом. Неконтролируемый диабет определяется как уровень гемоглобина A1c (HbA1c) ≥8% или HbA1c 7–8% с сопутствующими симптомами диабета (полиурией или полидипсией), которые не объясняются иным образом.
• Участники с неконтролируемой болью в костях, связанной с опухолью, или с угрозой компрессии спинного мозга, неконтролируемыми интеркуррентными заболеваниями, психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования, или другим основным заболеванием, которое, по мнению исследователя, может ухудшить возможности испытуемого. пациенту получать или переносить запланированное лечение и последующее наблюдение.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку энфортумаб ведотин представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери энфортумабом ведотином. Грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает EV, и в течение 3 недель после приема последней дозы.