Estudio Ph II de enfortumab vedotin en pacientes con CCR o CHC avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener CCR o CHC confirmado histológicamente que sea metastásico o irresecable y tener una enfermedad progresiva o intolerancia después de las terapias estándar de primera línea como se define a continuación:

Participantes con CCR (cohorte 1): los participantes deben haber tenido enfermedad progresiva o intolerancia después de al menos 2 pero no más de 3 líneas previas de terapia sistémica en un entorno avanzado o metastásico. Las líneas de tratamiento previas deben incluir fluoropirimidina (5-fluorouracilo o capecitabina), oxaliplatino e irinotecán con o sin anticuerpo anti EGFR para el CCR de tipo salvaje RAS/RAF o bevacizumab, a menos que esté contraindicado. Para los pacientes con CCR con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H), las líneas de tratamiento anteriores deben incluir un inhibidor del punto de control inmunitario PD-1/PD-L1 además de los agentes quimioterapéuticos mencionados anteriormente. La quimioterapia adyuvante con progresión radiográfica mayor a 12 meses después de la última dosis no se considera una línea de terapia.

Participantes con CHC (cohorte 2): los participantes deben haber tenido enfermedad progresiva o intolerancia después de al menos 1 pero no más de 2 líneas previas de terapia sistémica en un entorno avanzado o metastásico. Las líneas de terapia anteriores deben incluir un inhibidor del punto de control inmunológico PD-1/PD-L1 o un inhibidor multiquinasa, que se administró solo o en combinación.

• Los participantes deben tener una enfermedad medible según RECIST v1.1. Las lesiones en un campo de radiación anterior deben haber progresado después de la radioterapia para que se consideren mensurables.
• Los participantes deben haber tenido progresión o recurrencia de CCR o CHC durante o después de recibir la terapia más reciente.
• Legalmente mayor de edad según normativa local al momento de firmar el consentimiento informado, y edad mínima de 18 años.
• Estado funcional ECOG ≤1

• Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3
  2. Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L
  3. Hemoglobina ≥9 g/dL
  4. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) o ≤ 3 × LSN para sujetos con enfermedad de Gilbert
  5. Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥30 ml/min según lo estimado según los estándares institucionales
  6. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN o ≤ 5 x LSN para sujetos con metástasis hepáticas
  7. El estado de la función hepática debe ser Clase A de Child-Pugh (CP).
• Las muestras de tejido tumoral deben estar disponibles para su envío antes del tratamiento del estudio.
• Los participantes deben tener una esperanza de vida prevista de ≥3 meses según la evaluación del investigador.
• Se desconocen los efectos de enfortumab vedotin en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 meses después de la última dosis. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Radioterapia o cirugía mayor o quimioterapia, productos biológicos, agentes en investigación y/o inmunoterapia que no se complete 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Neuropatía sensorial o motora en curso Grado ≥2. Toxicidad clínicamente significativa continua (Grado 2 o superior) asociada con tratamiento previo (incluida terapia sistémica, radioterapia o cirugía).
• Metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC). Los participantes con metástasis en el SNC tratadas pueden participar en el estudio si se cumple todo lo siguiente: i. Las metástasis en el SNC han permanecido clínicamente estables durante al menos 6 semanas antes de la selección y las exploraciones iniciales no muestran evidencia de metástasis nuevas o agrandadas ii. Si requiere tratamiento con esteroides para metástasis en el SNC, el paciente recibe una dosis estable ≤20 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 2 semanas iii. El participante no tiene enfermedad leptomeníngea.
• Inscripción previa en un estudio de enfortumab vedotin o tratamiento previo con otros ADC basados ​​en MMAE.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier evidencia de enfermedad residual de una neoplasia maligna previamente diagnosticada. Participantes con cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa sin evidencia de progresión, cáncer de próstata localizado de riesgo bajo o muy bajo (según las pautas estándar) bajo vigilancia activa/espera vigilante sin intención de tratar, o carcinoma in situ de cualquier tipo (si se realizó resección completa) están permitidos.
• Actualmente recibe tratamiento antimicrobiano sistémico para una infección activa (viral, bacteriana o fúngica) en el momento de la primera dosis de enfortumab vedotin. Se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina.
• Pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B positivo y/o anticuerpo central antihepatitis B. Los pacientes con una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa (el ADN del VHB es inferior a 10 UI/ml) pueden recibir profilaxis antiviral adecuada.
• Infección activa por hepatitis C o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se permiten pacientes que hayan sido tratados por infección por hepatitis C si tienen una prueba de ARN del VHC negativa (menos de 15 UI/ml) y han documentado una respuesta virológica sostenida de ≥12 semanas.
• Historia documentada de un evento vascular cerebral (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio), angina inestable, infarto de miocardio o síntomas cardíacos (incluida insuficiencia cardíaca congestiva) compatibles con la Clase III-IV de la New York Heart Association dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de enfortumab. vedotina.
• Hipersensibilidad conocida al enfortumab vedotin o a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco de enfortumab vedotin (incluidos histidina, trehalosa dihidrato y polisorbato 20)
• Participantes con queratitis activa o ulceraciones corneales. Se permiten pacientes con queratitis puntiforme superficial si el trastorno se trata adecuadamente en opinión del investigador.
• Participantes con diabetes no controlada. La diabetes no controlada se define como hemoglobina A1c (HbA1c) ≥8% o HbA1c 7-8% con síntomas de diabetes asociados (poliuria o polidipsia) que no se explican de otra manera.
• Participantes con dolor óseo no controlado relacionado con el tumor o compresión inminente de la médula espinal, enfermedades intercurrentes no controladas, enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio u otra condición médica subyacente que, en opinión del investigador, afectaría la capacidad del paciente para recibir o tolerar el tratamiento y seguimiento planificados.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque enfortumab vedotin es un agente conjugado de anticuerpo y fármaco con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Porque existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con enfortumab vedotin. Se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con EV y durante 3 semanas después de la última dosis.