Ph II-undersøgelse af Enfortumab Vedotin hos patienter med avanceret eller metastatisk CRC eller HCC

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet CRC eller HCC, der er metastatisk eller ikke-operabelt og have progressiv sygdom eller intolerance efter standard frontlinjebehandlinger som defineret nedenfor:

Deltagere med CRC (kohorte 1): Deltagerne skal have haft progressiv sygdom eller intolerance efter mindst 2 men ikke mere end 3 tidligere linjer med systemisk terapi i fremskreden eller metastatisk situation. Tidligere behandlingslinjer bør omfatte fluoropyrimidin (5-fluorouracil eller capecitabin), oxaliplatin og irinotecan med eller uden anti-EGFR-antistof mod RAS/RAF vildtype CRC eller bevacizumab, medmindre det er kontraindiceret. For patienter med mikrosatellit-instabilitet høj (MSI-H) CRC, bør tidligere behandlingslinjer omfatte en PD-1/PD-L1 immun checkpoint-hæmmer ud over de ovenfor nævnte kemoterapimidler. Adjuverende kemoterapi med radiografisk progression større end 12 måneder efter den sidste dosis betragtes ikke som en behandlingslinje.

Deltagere med HCC (kohorte 2): Deltagerne skal have haft progressiv sygdom eller intolerance efter mindst 1 men ikke mere end 2 tidligere linjer med systemisk terapi i fremskreden eller metastatisk situation. Tidligere behandlingslinjer bør omfatte en PD-1/PD-L1 immuncheckpoint-hæmmer eller en multikinase-hæmmer, som blev administreret enten alene eller i kombination.

• Deltagerne skal have målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1. Læsioner i et tidligere strålefelt skal have udviklet sig efter strålebehandling for at kunne betragtes som målbare.
• Deltagerne skal have haft progression eller tilbagefald af CRC eller HCC under eller efter modtagelsen af ​​den seneste behandling.
• Lovligt voksen i henhold til lokal lovgivning på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke og minimumsalder på 18 år
• ECOG ydeevnestatus ≤1

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3
  2. Blodpladeantal ≥100 × 109/L
  3. Hæmoglobin ≥9 g/dL
  4. Serum total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 3 × ULN for personer med Gilberts sygdom
  5. Kreatininclearance (CrCl) ≥30 ml/min som estimeret i henhold til institutionelle standarder
  6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN eller ≤ 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
  7. Leverfunktionsstatus skal være Child-Pugh (CP) klasse A.
• Tumorvævsprøver skal være tilgængelige til indsendelse før undersøgelsesbehandling.
• Deltagerne skal have en forventet levetid på ≥3 måneder som vurderet af investigator.
• Virkningerne af enfortumab vedotin på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer og i 4 måneder efter den sidste dosis. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling eller større operation eller kemoterapi, biologiske lægemidler, forsøgsmidler og/eller immunterapi, der ikke er afsluttet 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Igangværende sensorisk eller motorisk neuropati Grad ≥2. Igangværende klinisk signifikant toksicitet (grad 2 eller højere) forbundet med tidligere behandling (herunder systemisk terapi, strålebehandling eller kirurgi).
• Metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS). Deltagere med behandlede CNS-metastaser er tilladt i undersøgelsen, hvis alle følgende er sande: i. CNS-metastaser har været klinisk stabile i mindst 6 uger før screening, og baseline-scanninger viser ingen tegn på ny eller forstørret metastaser ii. Ved behov for steroidbehandling for CNS-metastaser er patienten på en stabil dosis ≤20 mg/dag af prednison eller tilsvarende i mindst 2 uger iii. Deltageren har ikke leptomeningeal sygdom
• Forudgående tilmelding til en enfortumab vedotin-undersøgelse eller tidligere behandling med andre MMAE-baserede ADC'er.
• Anamnese med en anden malignitet inden for 3 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller tegn på resterende sygdom fra en tidligere diagnosticeret malignitet. Deltagere med ikke-melanom hudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet med helbredende hensigter uden tegn på progression, lav-risiko eller meget lav-risiko (i henhold til standardretningslinjer) lokaliseret prostatacancer under aktiv overvågning/vagtende ventetid uden hensigt om at behandle, eller carcinoma in situ af enhver type (hvis fuldstændig resektion blev udført) er tilladt.
• Modtager i øjeblikket systemisk antimikrobiel behandling for aktiv infektion (viral, bakteriel eller svampe) på tidspunktet for første dosis af enfortumab vedotin. Rutinemæssig antimikrobiel profylakse er tilladt.
• Patienter med et positivt hepatitis B-overfladeantigen og/eller antihepatitis B-kerneantistof. Patienter med en negativ polymerasekædereaktion (PCR) assay (HBV DNA er mindre end 10 IE/ml) er tilladt med passende antiviral profylakse.
• Aktiv hepatitis C-infektion eller kendt human immundefektvirus (HIV) infektion. Patienter, der er blevet behandlet for hepatitis C-infektion, er tilladt, hvis de har negativ HCV RNA-test (mindre end 15 IE/ml) og har dokumenteret vedvarende virologisk respons på ≥12 uger.
• Dokumenteret anamnese med en cerebral vaskulær hændelse (slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald), ustabil angina, myokardieinfarkt eller hjertesymptomer (herunder kongestiv hjerteinsufficiens) i overensstemmelse med New York Heart Association klasse III-IV inden for 6 måneder før den første dosis af enfortumab vedotin.
• Kendt overfølsomhed over for enfortumab vedotin eller over for ethvert hjælpestof indeholdt i lægemiddelformuleringen af ​​enfortumab vedotin (inklusive histidin, trehalosedihydrat og polysorbat 20)
• Deltagere med aktiv keratitis eller hornhindesår. Patienter med overfladisk punctate keratitis er tilladt, hvis lidelsen behandles tilstrækkeligt efter investigators mening.
• Deltagere med ukontrolleret diabetes. Ukontrolleret diabetes er defineret som hæmoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % eller HbA1c 7-8 % med tilhørende diabetessymptomer (polyuri eller polydipsi), som ikke er forklaret på anden måde.
• Deltagere med ukontrolleret tumorrelateret knoglesmerter eller forestående rygmarvskompression, ukontrolleret interkurrent sygdom, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller anden underliggende medicinsk tilstand, der efter investigatorens opfattelse ville svække evnen hos patient til at modtage eller tolerere den planlagte behandling og opfølgning.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi enfortumab vedotin er et antistof-lægemiddelkonjugat med mulighed for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med enfortumab vedotin. Amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med EV, og i 3 uger efter sidste dosis.