Ph-II-Studie zu Enfortumab Vedotin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem CRC oder HCC

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes CRC oder HCC haben, das metastasiert oder nicht resezierbar ist, und eine fortschreitende Erkrankung oder Unverträglichkeit nach Standard-Frontline-Therapien haben, wie unten definiert:

Teilnehmer mit CRC (Kohorte 1): Die Teilnehmer müssen nach mindestens 2, aber nicht mehr als 3 vorherigen systemischen Therapielinien im fortgeschrittenen oder metastasierten Umfeld eine fortschreitende Erkrankung oder Unverträglichkeit gehabt haben. Frühere Therapielinien sollten Fluorpyrimidin (5-Fluorouracil oder Capecitabin), Oxaliplatin und Irinotecan mit oder ohne Anti-EGFR-Antikörper gegen RAS/RAF-Wildtyp-CRC oder Bevacizumab umfassen, sofern keine Kontraindikation vorliegt. Bei Patienten mit Mikrosatelliteninstabilität und hohem (MSI-H) CRC sollten frühere Therapielinien zusätzlich zu den oben genannten Chemotherapeutika einen PD-1/PD-L1-Immun-Checkpoint-Inhibitor umfassen. Eine adjuvante Chemotherapie mit radiologischer Progression mehr als 12 Monate nach der letzten Dosis gilt nicht als Therapielinie.

Teilnehmer mit HCC (Kohorte 2): Die Teilnehmer müssen nach mindestens einer, aber nicht mehr als zwei vorherigen systemischen Therapielinien im fortgeschrittenen oder metastasierten Umfeld eine fortschreitende Erkrankung oder Unverträglichkeit gehabt haben. Frühere Therapielinien sollten einen PD-1/PD-L1-Immun-Checkpoint-Inhibitor oder einen Multikinase-Inhibitor umfassen, der entweder allein oder in Kombination verabreicht wurde.

• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 haben. Läsionen in einem früheren Bestrahlungsfeld müssen nach der Strahlentherapie fortgeschritten sein, um als messbar zu gelten.
• Bei den Teilnehmern muss während oder nach Erhalt der letzten Therapie ein Fortschreiten oder Wiederauftreten von CRC oder HCC aufgetreten sein.
• Rechtlich volljährig gemäß den örtlichen Vorschriften zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung und Mindestalter von 18 Jahren
• ECOG-Leistungsstatus ≤1

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3
  2. Thrombozytenzahl ≥100 × 109/L
  3. Hämoglobin ≥9 g/dl
  4. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3 × ULN für Patienten mit Morbus Gilbert
  5. Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min, geschätzt nach institutionellen Standards
  6. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
  7. Der Leberfunktionsstatus sollte Child-Pugh (CP) Klasse A sein.
• Tumorgewebeproben müssen vor der Studienbehandlung zur Einreichung verfügbar sein.
• Die vom Prüfarzt ermittelte voraussichtliche Lebenserwartung der Teilnehmer muss ≥3 Monate sein.
• Die Auswirkungen von Enfortumab Vedotin auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach der letzten Dosis einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Strahlentherapie oder größere Operation oder Chemotherapie, Biologika, Prüfpräparate und/oder Immuntherapie, die nicht 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen ist.
• Anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie Grad ≥2. Anhaltende klinisch signifikante Toxizität (Grad 2 oder höher) im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung (einschließlich systemischer Therapie, Strahlentherapie oder Operation).
• Aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Teilnehmer mit behandelten ZNS-Metastasen werden zur Studie zugelassen, wenn alle folgenden Bedingungen zutreffen: i. ZNS-Metastasen waren vor dem Screening mindestens 6 Wochen lang klinisch stabil und Basisscans zeigen keine Hinweise auf neue oder vergrößerte Metastasen ii. Wenn eine Steroidbehandlung bei ZNS-Metastasen erforderlich ist, muss der Patient mindestens 2 Wochen lang eine stabile Dosis ≤20 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent erhalten. iii. Der Teilnehmer hat keine leptomeningeale Erkrankung
• Vorherige Aufnahme in eine Enfortumab-Vedotin-Studie oder vorherige Behandlung mit anderen MMAE-basierten ADCs.
• Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Anzeichen einer Resterkrankung aufgrund einer zuvor diagnostizierten bösartigen Erkrankung. Teilnehmer mit nicht-melanozytärem Hautkrebs, lokalisiertem Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht ohne Anzeichen einer Progression behandelt wurde, örtlichem Prostatakrebs mit geringem oder sehr geringem Risiko (gemäß Standardrichtlinien) unter aktiver Überwachung/wachsamem Warten ohne Behandlungsabsicht oder Carcinoma in situ jeglicher Art (bei vollständiger Resektion) sind zulässig.
• Erhält derzeit eine systemische antimikrobielle Behandlung für eine aktive Infektion (viral, bakteriell oder pilzbedingt) zum Zeitpunkt der ersten Dosis von Enfortumab Vedotin. Eine routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe ist zulässig.
• Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder Antihepatitis-B-Kernantikörper. Patienten mit einem negativen Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) (HBV-DNA ist weniger als 10 IE/ml) ist eine geeignete antivirale Prophylaxe gestattet.
• Aktive Hepatitis-C-Infektion oder bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Patienten, die wegen einer Hepatitis-C-Infektion behandelt wurden, werden zugelassen, wenn sie einen negativen HCV-RNA-Test haben (weniger als 15 IE/ml) und eine dokumentierte anhaltende virologische Reaktion von ≥ 12 Wochen haben.
• Dokumentierte Vorgeschichte eines zerebralen Gefäßereignisses (Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Anfall), instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Herzsymptomen (einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz) im Einklang mit der Klasse III–IV der New York Heart Association innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von Enfortumab Vedotin.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Enfortumab Vedotin oder einen der in der Arzneimittelformulierung von Enfortumab Vedotin enthaltenen Hilfsstoffe (einschließlich Histidin, Trehalose-Dihydrat und Polysorbat 20)
• Teilnehmer mit aktiver Keratitis oder Hornhautgeschwüren. Patienten mit oberflächlicher Keratitis punctata sind zugelassen, wenn die Erkrankung nach Ansicht des Prüfarztes angemessen behandelt wird.
• Teilnehmer mit unkontrolliertem Diabetes. Unkontrollierter Diabetes ist definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % oder HbA1c 7-8 % mit damit verbundenen Diabetes-Symptomen (Polyurie oder Polydipsie), die nicht anderweitig erklärt werden können.
• Teilnehmer mit unkontrollierten tumorbedingten Knochenschmerzen oder drohender Rückenmarkskompression, unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, psychiatrischer Erkrankung/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, oder anderen zugrunde liegenden medizinischen Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Leistungsfähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde dass der Patient die geplante Behandlung und Nachsorge erhält oder toleriert.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Enfortumab Vedotin ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Denn es besteht ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen als Folge der Behandlung der Mutter mit Enfortumab Vedotin. Das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit EV behandelt wird, und zwar für 3 Wochen nach der letzten Dosis.