Estudo Ph II de Enfortumab Vedotin em pacientes com CRC ou CHC avançado ou metastático

Critérios de inclusão:

• Os participantes devem ter CCR ou CHC confirmado histologicamente que seja metastático ou irressecável e ter doença progressiva ou intolerância após terapias padrão de linha de frente, conforme definido abaixo:

Participantes com CRC (coorte 1): Os participantes devem ter tido doença progressiva ou intolerância após pelo menos 2, mas não mais do que 3 linhas anteriores de terapia sistêmica em ambiente avançado ou metastático. As linhas terapêuticas anteriores devem incluir fluoropirimidina (5-fluorouracilo ou capecitabina), oxaliplatina e irinotecano com ou sem anticorpo anti-EGFR para CCR de tipo selvagem RAS/RAF ou bevacizumab, a menos que seja contraindicado. Para pacientes com CRC com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), as linhas de terapia anteriores devem incluir um inibidor do ponto de verificação imunológico PD-1/PD-L1, além dos agentes quimioterápicos mencionados acima. A quimioterapia adjuvante com progressão radiográfica superior a 12 meses após a última dose não é considerada uma linha de terapia.

Participantes com CHC (coorte 2): Os participantes devem ter tido doença progressiva ou intolerância após pelo menos 1, mas não mais do que 2 linhas anteriores de terapia sistêmica em ambiente avançado ou metastático. As linhas terapêuticas anteriores devem incluir um inibidor do ponto de verificação imunológico PD-1/PD-L1 ou um inibidor multiquinase, que foi administrado isoladamente ou em combinação.

• Os participantes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST v1.1. As lesões num campo de radiação anterior devem ter progredido após a radioterapia para serem consideradas mensuráveis.
• Os participantes devem ter apresentado progressão ou recorrência de CRC ou CHC durante ou após o recebimento da terapia mais recente.
• Legalmente um adulto de acordo com a regulamentação local no momento da assinatura do consentimento informado e idade mínima de 18 anos
• Status de desempenho ECOG ≤1

• Os participantes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1500/mm3
  2. Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L
  3. Hemoglobina ≥9 g/dL
  4. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) ou ≤ 3 × LSN para indivíduos com doença de Gilbert
  5. Depuração de creatinina (CrCl) ≥30 mL/min conforme estimado pelos padrões institucionais
  6. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN ou ≤ 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
  7. O status da função hepática deve ser Child-Pugh (CP) Classe A.
• Amostras de tecido tumoral devem estar disponíveis para envio antes do tratamento do estudo.
• Os participantes devem ter uma expectativa de vida prevista de ≥3 meses, conforme avaliado pelo investigador.
• Os efeitos do enfortumabe vedotina no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método anticoncepcional hormonal ou de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 4 meses após a última dose. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão:

• Radioterapia ou cirurgia de grande porte ou quimioterapia, produtos biológicos, agentes de investigação e/ou imunoterapia que não seja concluída 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Neuropatia sensorial ou motora em curso Grau ≥2. Toxicidade clinicamente significativa contínua (Grau 2 ou superior) associada ao tratamento anterior (incluindo terapia sistêmica, radioterapia ou cirurgia).
• Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC). Os participantes com metástases tratadas no SNC são permitidos no estudo se todas as afirmações a seguir forem verdadeiras: i. As metástases no SNC permaneceram clinicamente estáveis ​​durante pelo menos 6 semanas antes do rastreio e os exames de base não mostram evidência de metástases novas ou aumentadas ii. Se necessitar de tratamento com esteróides para metástases no SNC, o paciente recebe uma dose estável ≤20 mg/dia de prednisona ou equivalente por pelo menos 2 semanas iii. O participante não tem doença leptomeníngea
• Inscrição prévia em um estudo com enfortumab vedotin ou tratamento prévio com outros ADCs baseados em MMAE.
• História de outra doença maligna nos 3 anos anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, ou qualquer evidência de doença residual de uma doença maligna previamente diagnosticada. Participantes com câncer de pele não melanoma, câncer de próstata localizado tratado com intenção curativa sem evidência de progressão, câncer de próstata localizado de baixo risco ou muito baixo risco (de acordo com as diretrizes padrão) sob vigilância ativa/espera vigilante sem intenção de tratar, ou carcinoma in situ de qualquer tipo (se a ressecção completa foi realizada) são permitidas.
• Atualmente recebendo tratamento antimicrobiano sistêmico para infecção ativa (viral, bacteriana ou fúngica) no momento da primeira dose de enfortumab vedotin. A profilaxia antimicrobiana de rotina é permitida.
• Pacientes com antígeno de superfície da hepatite B positivo e/ou anticorpo central anti-hepatite B. Pacientes com ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR) negativo (DNA do HBV é inferior a 10 UI/ml) são permitidos com profilaxia antiviral apropriada.
• Infecção ativa por hepatite C ou infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes que foram tratados para infecção por hepatite C são permitidos se apresentarem teste de RNA de HCV negativo (menos de 15 UI/ml) e documentaram resposta virológica sustentada de ≥12 semanas.
• História documentada de evento vascular cerebral (acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório), angina instável, infarto do miocárdio ou sintomas cardíacos (incluindo insuficiência cardíaca congestiva) consistente com Classe III-IV da New York Heart Association nos 6 meses anteriores à primeira dose de enfortumabe vedotina.
• Hipersensibilidade conhecida ao enfortumab vedotin ou a qualquer excipiente contido na formulação do medicamento enfortumab vedotin (incluindo histidina, trealose di-hidratada e polissorbato 20)
• Participantes com ceratite ativa ou ulcerações da córnea. Pacientes com ceratite pontilhada superficial são permitidos se o distúrbio estiver sendo tratado adequadamente na opinião do investigador.
• Participantes com diabetes não controlado. O diabetes não controlado é definido como hemoglobina A1c (HbA1c) ≥8% ou HbA1c 7-8% com sintomas de diabetes associados (poliúria ou polidipsia) que não são explicados de outra forma.
• Participantes com dor óssea não controlada relacionada ao tumor ou compressão iminente da medula espinhal, doença intercorrente não controlada, doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo ou outra condição médica subjacente que, na opinião do investigador, prejudicaria a capacidade do paciente receber ou tolerar o tratamento e acompanhamento planejados.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque enfortumab vedotin é um agente conjugado anticorpo-medicamento com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Porque existe um risco desconhecido, mas potencial, de acontecimentos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com enfortumab vedotin. A amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com EV e durante 3 semanas após a última dose.