Studio di Ph II su Enfortumab Vedotin in pazienti con CRC o HCC avanzato o metastatico

Criteri di inclusione:

• I partecipanti devono avere CRC o HCC confermato istologicamente che sia metastatico o non resecabile e avere una malattia progressiva o un'intolleranza dopo terapie standard di prima linea come definite di seguito:

Partecipanti con CRC (coorte 1): i partecipanti devono aver avuto una malattia progressiva o un'intolleranza dopo almeno 2 ma non più di 3 linee precedenti di terapia sistemica in contesto avanzato o metastatico. Le linee terapeutiche precedenti dovrebbero includere fluoropirimidina (5-fluorouracile o capecitabina), oxaliplatino e irinotecan con o senza anticorpi anti EGFR per RAS/RAF wild-type CRC o bevacizumab se non controindicato. Per i pazienti con CRC elevato con instabilità dei microsatelliti (MSI-H), le precedenti linee terapeutiche dovrebbero includere un inibitore del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 in aggiunta agli agenti chemioterapici sopra menzionati. La chemioterapia adiuvante con progressione radiografica superiore a 12 mesi dopo l’ultima dose non è considerata una linea terapeutica.

Partecipanti con HCC (coorte 2): i partecipanti devono aver avuto una malattia progressiva o un'intolleranza dopo almeno 1 ma non più di 2 linee precedenti di terapia sistemica in contesto avanzato o metastatico. Le linee terapeutiche precedenti dovrebbero includere un inibitore del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 o un inibitore della multichinasi, somministrato da solo o in combinazione.

• I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1. Le lesioni in un precedente campo di radiazioni devono essere progredite successivamente alla radioterapia per essere considerate misurabili.
• I partecipanti devono aver avuto progressione o recidiva di CRC o HCC durante o dopo aver ricevuto la terapia più recente.
• Legalmente maggiorenne secondo la normativa locale al momento della firma del consenso informato e età minima di 18 anni
• Stato di prestazione ECOG ≤1

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
  2. Conta piastrinica ≥100 × 109/L
  3. Emoglobina ≥ 9 g/dl
  4. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o ≤ 3 × ULN per i soggetti con malattia di Gilbert
  5. Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min come stimato secondo gli standard istituzionali
  6. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN o ≤ 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche
  7. Lo stato della funzionalità epatica dovrebbe essere di classe Child-Pugh (CP) A.
• I campioni di tessuto tumorale devono essere disponibili per la presentazione prima del trattamento in studio.
• I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita prevista ≥ 3 mesi valutata dallo sperimentatore.
• Gli effetti di enfortumab vedotin sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Radioterapia o chirurgia maggiore o chemioterapia, farmaci biologici, agenti sperimentali e/o immunoterapia non completata 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Neuropatia sensoriale o motoria in corso Grado ≥2. Tossicità clinicamente significativa in corso (grado 2 o superiore) associata a un trattamento precedente (inclusa terapia sistemica, radioterapia o intervento chirurgico).
• Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC). I partecipanti con metastasi al sistema nervoso centrale trattate sono ammessi allo studio se tutte le seguenti condizioni sono vere: i. Le metastasi del sistema nervoso centrale sono rimaste clinicamente stabili per almeno 6 settimane prima dello screening e le scansioni di base non mostrano alcuna evidenza di metastasi nuove o allargate ii. Se è necessario un trattamento steroideo per metastasi al sistema nervoso centrale, il paziente assume una dose stabile ≤20 mg/giorno di prednisone o equivalente per almeno 2 settimane iii. Il partecipante non ha una malattia leptomeningea
• Precedente arruolamento in uno studio su enfortumab vedotin o precedente trattamento con altri ADC basati su MMAE.
• Storia di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio o qualsiasi evidenza di malattia residua da un tumore maligno precedentemente diagnosticato. Partecipanti con cancro della pelle non melanoma, cancro alla prostata localizzato trattato con intento curativo senza evidenza di progressione, cancro alla prostata localizzato a basso o molto basso rischio (secondo le linee guida standard) sotto sorveglianza attiva/vigile attesa senza intenzione di trattare o carcinoma in situ di qualsiasi tipo (se è stata eseguita la resezione completa) sono consentiti.
• Attualmente in trattamento antimicrobico sistemico per un'infezione attiva (virale, batterica o fungina) al momento della prima dose di enfortumab vedotin. È consentita la profilassi antimicrobica di routine.
• Pazienti con antigene di superficie dell'epatite B positivo e/o anticorpo core antiepatite B. I pazienti con un test della reazione a catena della polimerasi (PCR) negativo (DNA dell'HBV inferiore a 10 UI/ml) sono ammessi con un'appropriata profilassi antivirale.
• Infezione attiva da epatite C o infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). I pazienti che sono stati trattati per l'infezione da epatite C sono ammessi se hanno un test HCV RNA negativo (meno di 15 UI/ml) e hanno documentato una risposta virologica sostenuta di ≥12 settimane.
• Anamnesi documentata di un evento vascolare cerebrale (ictus o attacco ischemico transitorio), angina instabile, infarto miocardico o sintomi cardiaci (inclusa insufficienza cardiaca congestizia) coerenti con la classe III-IV della New York Heart Association nei 6 mesi precedenti la prima dose di enfortumab vedotin.
• Ipersensibilità nota a enfortumab vedotin o a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione farmaceutica di enfortumab vedotin (inclusi istidina, trealosio diidrato e polisorbato 20)
• Partecipanti con cheratite attiva o ulcerazioni corneali. I pazienti con cheratite puntata superficiale sono ammessi se il disturbo è adeguatamente trattato secondo il parere dello sperimentatore.
• Partecipanti con diabete non controllato. Il diabete non controllato è definito come emoglobina A1c (HbA1c) ≥ 8% o HbA1c 7-8% con sintomi diabetici associati (poliuria o polidipsia) che non sono altrimenti spiegati.
• Partecipanti con dolore osseo incontrollato correlato al tumore o compressione imminente del midollo spinale, malattia intercorrente incontrollata, malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o altra condizione medica di base che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del paziente a ricevere o tollerare il trattamento e il follow-up pianificati.
• Le donne in gravidanza sono state escluse da questo studio perché enfortumab vedotin è un agente coniugato farmaco-anticorpo con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con enfortumab vedotin. L'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con EV e per 3 settimane dopo l'ultima dose.