Ph II-studie van Enfortumab Vedotin bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde CRC of HCC

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch bevestigde CRC of HCC hebben die metastatisch of niet-reseceerbaar is en een progressieve ziekte of intolerantie hebben na standaard eerstelijnstherapieën zoals hieronder gedefinieerd:

Deelnemers met CRC (cohort 1): Deelnemers moeten een progressieve ziekte of intolerantie hebben gehad na ten minste 2 maar niet meer dan 3 eerdere lijnen systemische therapie in een gevorderde of gemetastaseerde setting. Voorafgaande therapielijnen dienen fluoropyrimidine (5-fluorouracil of capecitabine), oxaliplatine en irinotecan met of zonder anti-EGFR-antilichaam voor RAS/RAF wildtype CRC of bevacizumab te omvatten, tenzij dit gecontra-indiceerd is. Voor patiënten met microsatelliet-instabiliteit-hoge (MSI-H) CRC moeten eerdere therapielijnen een PD-1/PD-L1-immuuncontrolepuntremmer omvatten als aanvulling op de hierboven genoemde chemotherapiemiddelen. Adjuvante chemotherapie met radiografische progressie langer dan 12 maanden na de laatste dosis wordt niet als therapievorm beschouwd.

Deelnemers met HCC (cohort 2): Deelnemers moeten een progressieve ziekte of intolerantie hebben gehad na ten minste 1 maar niet meer dan 2 eerdere lijnen systemische therapie in een gevorderde of gemetastaseerde setting. Voorafgaande therapielijnen dienen een PD-1/PD-L1 immuuncheckpointremmer of een multikinaseremmer te omvatten, die alleen of in combinatie wordt toegediend.

• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1. Laesies in een eerder bestralingsveld moeten zich na de radiotherapie hebben ontwikkeld om als meetbaar te worden beschouwd.
• Deelnemers moeten progressie of herhaling van CRC of HCC hebben gehad tijdens of na ontvangst van de meest recente therapie.
• Juridisch een volwassene volgens de lokale regelgeving op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming, en een minimumleeftijd van 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤1

• Deelnemers moeten over een adequate orgaan- en beenmergfunctie beschikken, zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3
  2. Aantal bloedplaatjes ≥100 × 109/l
  3. Hemoglobine ≥9 g/dl
  4. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 3 × ULN voor personen met de ziekte van Gilbert
  5. Creatinineklaring (CrCl) ≥30 ml/min zoals geschat volgens institutionele normen
  6. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤2,5 x ULN of ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen
  7. De leverfunctiestatus moet Child-Pugh (CP) klasse A zijn.
• Tumorweefselmonsters moeten beschikbaar zijn voor indiening voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
• Deelnemers moeten een verwachte levensverwachting hebben van ≥3 maanden, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• De effecten van enfortumab vedotin op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Radiotherapie of grote operatie of chemotherapie, biologische geneesmiddelen, onderzoeksgeneesmiddelen en/of immunotherapie die niet 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is voltooid.
• Aanhoudende sensorische of motorische neuropathie Graad ≥2. Aanhoudende klinisch significante toxiciteit (graad 2 of hoger) geassocieerd met eerdere behandeling (waaronder systemische therapie, radiotherapie of chirurgie).
• Actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Deelnemers met behandelde CZS-metastasen mogen deelnemen aan het onderzoek als al het volgende waar is: i. CZS-metastasen zijn gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan de screening klinisch stabiel geweest en baseline-scans tonen geen bewijs van nieuwe of vergrote metastasen. ii. Als behandeling met steroïden voor CZS-metastasen nodig is, gebruikt de patiënt een stabiele dosis ≤20 mg/dag prednison of equivalent gedurende ten minste 2 weken. iii. Deelnemer heeft geen leptomeningeale ziekte
• Voorafgaande deelname aan een enfortumab vedotin-onderzoek of eerdere behandeling met andere op MMAE gebaseerde ADC’s.
• Voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of enig bewijs van resterende ziekte van een eerder gediagnosticeerde maligniteit. Deelnemers met niet-melanoom huidkanker, gelokaliseerde prostaatkanker behandeld met curatieve intentie zonder bewijs van progressie, laag risico of zeer laag risico (volgens standaardrichtlijnen) gelokaliseerde prostaatkanker onder actief toezicht/waakzaam wachten zonder intentie om te behandelen, of carcinoom in situ van welk type dan ook (als volledige resectie is uitgevoerd) zijn toegestaan.
• Krijgt momenteel een systemische antimicrobiële behandeling voor een actieve infectie (viraal, bacterieel of schimmel) op het moment van de eerste dosis enfortumab vedotin. Routinematige antimicrobiële profylaxe is toegestaan.
• Patiënten met een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen en/of antihepatitis B-kernantilichaam. Patiënten met een negatieve polymerasekettingreactie (PCR)-test (HBV-DNA is minder dan 10 IE/ml) zijn toegestaan ​​met passende antivirale profylaxe.
• Actieve hepatitis C-infectie of bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Patiënten die zijn behandeld voor een hepatitis C-infectie worden toegelaten als zij een negatieve HCV-RNA-test hebben (minder dan 15 IE/ml) en een gedocumenteerde aanhoudende virologische respons van ≥12 weken hebben.
• Gedocumenteerde voorgeschiedenis van een cerebrale vasculaire gebeurtenis (beroerte of TIA), instabiele angina pectoris, myocardinfarct of cardiale symptomen (waaronder congestief hartfalen) consistent met New York Heart Association klasse III-IV binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis enfortumab vedotin.
• Bekende overgevoeligheid voor enfortumab vedotin of voor één van de hulpstoffen in de geneesmiddelformulering van enfortumab vedotin (waaronder histidine, trehalosedihydraat en polysorbaat 20)
• Deelnemers met actieve keratitis of hoornvlieszweren. Patiënten met oppervlakkige keratitis punctata zijn toegestaan ​​als de aandoening naar het oordeel van de onderzoeker adequaat wordt behandeld.
• Deelnemers met ongecontroleerde diabetes. Ongecontroleerde diabetes wordt gedefinieerd als hemoglobine A1c (HbA1c) ≥8% of HbA1c 7-8% met geassocieerde diabetessymptomen (polyurie of polydipsie) die niet op een andere manier worden verklaard.
• Deelnemers met ongecontroleerde tumorgerelateerde botpijn of dreigende compressie van het ruggenmerg, ongecontroleerde bijkomende ziekten, psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken of een andere onderliggende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de onderzoeker zou aantasten. patiënt de geplande behandeling en follow-up krijgt of tolereert.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat enfortumab vedotin een antilichaam-geneesmiddelconjugaat is met de potentie voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met enfortumab vedotin. Borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met EV, en gedurende 3 weken na de laatste dosis.