Ph II studie Enfortumab vedotinu u pacientů s pokročilým nebo metastatickým CRC nebo HCC

Kritéria zahrnutí:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzený CRC nebo HCC, který je metastatický nebo neresekovatelný, a musí mít progresivní onemocnění nebo intoleranci po standardních terapiích první linie, jak je definováno níže:

Účastníci s CRC (kohorta 1): Účastníci museli mít progresivní onemocnění nebo intoleranci po alespoň 2, ale ne více než 3 předchozích liniích systémové terapie v pokročilém nebo metastatickém stavu. Předchozí linie terapie by měly zahrnovat fluoropyrimidin (5-fluorouracil nebo kapecitabin), oxaliplatinu a irinotekan s nebo bez anti EGFR protilátky pro RAS/RAF divokého typu CRC nebo bevacizumab, pokud nejsou kontraindikovány. U pacientů s mikrosatelitní instability high (MSI-H) CRC by předchozí linie terapie měly kromě chemoterapeutických látek zmíněných výše zahrnovat inhibitor imunitního kontrolního bodu PD-1/PD-L1. Adjuvantní chemoterapie s radiografickou progresí delší než 12 měsíců po poslední dávce se nepovažuje za linii terapie.

Účastníci s HCC (kohorta 2): Účastníci museli mít progresivní onemocnění nebo intoleranci po alespoň 1, ale ne více než 2 předchozích liniích systémové terapie v pokročilém nebo metastatickém stavu. Předchozí linie terapie by měly zahrnovat inhibitor PD-1/PD-L1 imunitního kontrolního bodu nebo multikinázový inhibitor, který byl podáván buď samostatně, nebo v kombinaci.

• Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle RECIST v1.1. Léze v předchozím radiačním poli musí po radioterapii progredovat, aby mohly být považovány za měřitelné.
• Účastníci museli mít progresi nebo recidivu CRC nebo HCC během nebo po přijetí poslední terapie.
• Právně plnoletý podle místních předpisů v době podpisu informovaného souhlasu a minimální věk 18 let
• Stav výkonu ECOG ≤1

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3
  2. Počet krevních destiček ≥100 × 109/l
  3. Hemoglobin ≥9 g/dl
  4. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 3 × ULN u subjektů s Gilbertovou chorobou
  5. Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min podle odhadů podle institucionálních standardů
  6. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN pro subjekty s jaterními metastázami
  7. Stav jaterních funkcí by měl být Child-Pugh (CP) třídy A.
• Vzorky nádorové tkáně musí být k dispozici pro předložení před zahájením studie.
• Účastníci musí mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce podle hodnocení zkoušejícího.
• Účinky enfortumab vedotinu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Radioterapie nebo velký chirurgický zákrok nebo chemoterapie, biologické přípravky, zkoumaná činidla a/nebo imunoterapie, která není dokončena 2 týdny před první dávkou studovaného léku.
• Probíhající senzorická nebo motorická neuropatie Stupeň ≥2. Přetrvávající klinicky významná toxicita (stupeň 2 nebo vyšší) spojená s předchozí léčbou (včetně systémové terapie, radioterapie nebo chirurgického zákroku).
• Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS). Účastníci s léčenými metastázami do CNS jsou do studie povoleni, pokud jsou splněny všechny následující podmínky: i. Metastázy do CNS byly klinicky stabilní po dobu nejméně 6 týdnů před screeningem a základní skeny neukázaly žádné známky nových nebo zvětšených metastáz ii. Pokud je nutná léčba metastáz do CNS steroidy, je pacient na stabilní dávce ≤20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu po dobu alespoň 2 týdnů iii. Účastník nemá leptomeningeální onemocnění
• Předchozí zařazení do studie enfortumab vedotinu nebo předchozí léčba jinými ADC na bázi MMAE.
• Anamnéza jiné malignity během 3 let před první dávkou studovaného léku nebo jakýkoli důkaz reziduální choroby z dříve diagnostikované malignity. Účastníci s nemelanomovým karcinomem kůže, lokalizovaným karcinomem prostaty léčeným s kurativním záměrem bez známek progrese, nízkorizikovým nebo velmi nízkým rizikem (podle standardních pokynů) lokalizovaným karcinomem prostaty pod aktivním dohledem/bdělým čekáním bez záměru léčit, nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu (pokud byla provedena kompletní resekce) jsou povoleny.
• V současné době dostává systémovou antimikrobiální léčbu aktivní infekce (virové, bakteriální nebo plísňové) v době první dávky enfortumab vedotinu. Rutinní antimikrobiální profylaxe je povolena.
• Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B a/nebo jádrovou protilátkou proti hepatitidě B. Pacientům s negativním testem polymerázové řetězové reakce (PCR) (HBV DNA je méně než 10 IU/ml) je povolena vhodná antivirová profylaxe.
• Aktivní infekce hepatitidy C nebo známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Pacienti, kteří byli léčeni pro infekci hepatitidy C, jsou povoleni, pokud mají negativní test HCV RNA (méně než 15 IU/ml) a mají zdokumentovanou trvalou virologickou odpověď ≥ 12 týdnů.
• Zdokumentovaná anamnéza cerebrální vaskulární příhody (mrtvice nebo přechodný ischemický záchvat), nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo srdečních příznaků (včetně městnavého srdečního selhání) v souladu s třídou III-IV podle New York Heart Association během 6 měsíců před první dávkou enfortumabu vedotin.
• Známá hypersenzitivita na enfortumab vedotin nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v lékové formě enfortumab vedotinu (včetně histidinu, dihydrátu trehalózy a polysorbátu 20)
• Účastníci s aktivní keratitidou nebo ulceracemi rohovky. Pacienti s povrchovou tečkovitou keratitidou jsou povoleni, pokud je podle názoru zkoušejícího porucha adekvátně léčena.
• Účastníci s nekontrolovaným diabetem. Nekontrolovaný diabetes je definován jako hemoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % nebo HbA1c 7-8 % s přidruženými příznaky diabetu (polyurie nebo polydipsie), které nejsou jinak vysvětleny.
• Účastníci s nekontrolovanou bolestí kostí související s nádorem nebo hrozící kompresí míchy, nekontrolovaným interkurentním onemocněním, psychiatrickým onemocněním/sociálními situacemi, které by omezovaly dodržování studijních požadavků nebo jiným základním zdravotním stavem, který by podle názoru zkoušejícího zhoršoval schopnost aby pacient přijal nebo toleroval plánovanou léčbu a sledování.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože enfortumab vedotin je konjugát protilátka-lék s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky enfortumab vedotinem. Kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena EV, a po dobu 3 týdnů po poslední dávce.