Modèles humains de résistance sélective à l’insuline : pince pancréatique

Critères d'intégration :

• Hommes et femmes, âgés de 18 à 65 ans
• Indice de masse corporelle de 25,0 à 45,0 kg/m2
• Capable de comprendre l’anglais et/ou l’espagnol écrit et parlé

• Preuve de résistance à l’insuline, représentée par l’un ou l’ensemble des critères suivants :

  • Répondre à l'une des définitions de l'American Diabetes Association pour le prédiabète ou l'altération de la glycémie à jeun (IFG) au cours de l'année précédente et dans les laboratoires de dépistage :

    1. Prédiabète : Hémoglobine A1c 5,7-6,4 %
    2. IFG : glycémie plasmatique de 100 à 125 mg/dL après 8 heures de jeûne
• Score du modèle d'homéostasie de résistance à l'insuline (HOMA-IR) ≥ 2,73
• Hyperinsulinémie à jeun (taux d'insuline à jeun ≥ 13 µU/mL) dans les laboratoires de dépistage
• Diagnostic ou cliniquement jugé à haut risque de maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) par un hépatologue ou un autre médecin qualifié
• Consentement éclairé écrit (en anglais ou en espagnol) et toute autorisation localement requise (par exemple, Health Insurance Portability and Accountability Act) obtenue du participant avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.

Critères d'exclusion :

• Incapable de fournir un consentement éclairé en anglais ou en espagnol
• Refus d'utiliser uniquement un bassin de lit ou un urinoir pour uriner ou de s'abstenir d'utiliser un appareil mobile de manière non urgente pendant le clampage
• Perte de poids documentée ≥ 5 % par rapport à la ligne de base au cours des 3 mois précédents

• Tension artérielle anormale (y compris sous traitement, si prescrit)

  • Tension artérielle systolique < 90 mm Hg ou > 160 mm Hg, et/ou
  • Tension artérielle diastolique < 60 mm Hg ou > 100 mm Hg

• Fréquence cardiaque anormale au repos : < 60 ou ≥ 110 bpm

  • La bradycardie ou la tachycardie sinusale qui a été étudiée et considérée comme bénigne par le médecin personnel de la recrue peut être autorisée à la discrétion du chercheur principal.
• Électrocardiogramme de dépistage anormal (ou, s'il figure au dossier, réalisé dans les 90 jours précédents)

• Preuves de laboratoire du diabète sucré :

  • Hémoglobine A1c ≥ 6,5 %, et/ou
  • Glycémie plasmatique à jeun ≥ 126 mg/dL
• β-hCG (gonadotrophine chorionique humaine, sous-unité β) qualitative positive (c'est-à-dire test de grossesse) chez les femmes en âge de procréer
• Dépistage urinaire positif des drogues, sauf pour les médicaments légalement prescrits et/ou la marijuana

• Anomalies de la fonction hépatique (l'un des éléments suivants)

  • Transaminases (AST ou ALT) > 3,0 x la limite supérieure de la normale
  • Bilirubine totale > 1,25 x la limite supérieure de la normale
• Triglycérides sériques à jeun lors du dépistage ≥ 400 mg/dL
• Électrolytes sériques de dépistage anormaux qui sont considérés comme potentiellement significatifs selon le jugement clinique du chercheur principal

• Formule sanguine complète (CBC) anormale (l'un des éléments suivants)

  • Hémoglobine < 10 g/dL ou hématocrite < 30 %
  • Numération plaquettaire < 100 000/µL
• Femmes actuellement enceintes, mesurées par la β-hCG sérique et/ou urinaire, ou essayant de devenir enceintes
• Femmes qui allaitent actuellement

• Antécédents d'avoir satisfait à l'une des définitions du diabète sucré de l'American Diabetes Association (c'est-à-dire diabète manifeste) :

  • Hémoglobine A1c ≥ 6,5 %, ou augmentation rapide des valeurs documentées d'HbA1c entraînant des inquiétudes cliniques quant à l'évolution d'un déficit en insuline
  • Glycémie plasmatique ≥ 126 mg/dL après 8 heures de jeûne
  • Glycémie plasmatique ≥ 200 mg/dL 2 h après l'ingestion d'une charge de glucose de 75 g
  • Glycémie plasmatique aléatoire ≥ 200 mg/dL associée à des symptômes hyperglycémiques typiques, une acidocétose diabétique ou un état hyperglycémique-hyperosmolaire
• Antécédents de diabète sucré gestationnel au cours des 5 années précédentes

• Utilisation de la plupart des médicaments antidiabétiques dans les 30 jours précédant le dépistage

  • Exclus : thiazolidinediones, sulfonylurées, méglitinides, inhibiteurs de la DPP4, agonistes des récepteurs GLP-1, inhibiteurs du SGLT2, mimétiques de l'amyline, acarbose, insuline
  • La metformine est acceptable à condition que les recrues répondent à tous les critères d'inclusion lors de la sélection.
• Préoccupation clinique liée à un déficit absolu en insuline (p. ex. diabète de type 1, maladie pancréatique)
• Diagnostics connus d'hyperlipidémie combinée familiale ou de syndrome de chylomicronémie familiale

• Utilisation de certains médicaments hypolipidémiants dans les 30 jours précédant la visite de dépistage :

  • Fibrates (par ex. fénofibrate, clofibrate, gemfibrozil)
  • Acides gras oméga-3 sur ordonnance (par exemple, Lovaza®, Vascepa®)

• Antécédents connus et documentés, au moment du dépistage, de l'une des conditions médicales suivantes :

  • Pathologie pancréatique
  • Maladies cardiovasculaires (N.B. : l’hypertension non compliquée n’est pas exclusive)
  • Maladie rénale chronique, stade 3 ou supérieur (débit de filtration glomérulaire estimé < 60 mL min-1 1,73 m-2), quelle qu'en soit la cause
  • Maladie hépatique avancée ou grave
  • Maladie des calculs biliaires
  • Maladie virale chronique
  • Conditions de malabsorption (actives)
  • Trouble épileptique actif (y compris contrôlé par des médicaments antiépileptiques)
  • Maladies psychiatriques entraînant une déficience fonctionnelle et/ou nécessitant l'utilisation d'antipsychotiques antidopaminergiques associés à une prise de poids/dysfonctionnement métabolique important (par ex. clozapine, olanzapine), inhibiteurs de la monoamine oxydase, antidépresseurs tricycliques ou lithium
  • Maladie surrénalienne connue
  • Maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) ou toute utilisation requise d'anticoagulation thérapeutique
  • Troubles hémorragiques, notamment dus à l'anticoagulation, ou anémie importante (voir ci-dessus)
  • Tumeur maligne active ou tumeur bénigne hormonalement active
• Préoccupation clinique concernant un risque accru de surcharge volumique, notamment en raison de médicaments et/ou de problèmes cardiaques, hépatiques ou rénaux, comme indiqué ci-dessus.
• Préoccupation clinique concernant un risque accru d'hypokaliémie, y compris un faible taux de potassium dans les laboratoires de dépistage (c'est-à-dire en dessous de la limite inférieure de la normale), l'utilisation de certains médicaments ou toute condition médicale énumérée ci-dessus.

• Utilisation de certains médicaments actuellement ou dans les 30 jours précédant le dépistage :

  • Médicaments prescrits utilisés pour l'une des indications de la liste précédente d'affections exclues, ou leur utilisation dans les 30 jours précédant le dépistage, à l'exception des allocations pour :
  • Utilisation de médicaments prescrits pour des indications autres que les diagnostics/objectifs d'exclusion énumérés ci-dessus, par exemple, médicaments antiépileptiques utilisés pour des indications autres que les convulsions, IECA (inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) / ARA (inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine) utilisés pour l'hypertension non compliquée plutôt que pour l'hypertension congestive. insuffisance cardiaque, etc. Notez, comme ci-dessus, que les médicaments antidiabétiques, à l'exception de la metformine, dans les 30 jours suivant le dépistage sont exclus.
  • Diurétiques de l'anse (furosémide, torsémide, acide éthacrynique)
  • Corticostéroïdes oraux ou parentéraux (à raison de plus de 5 mg de prednisone par jour ou équivalent) pendant plus de 3 jours au cours des 30 jours précédents ; les formulations topiques et inhalées sont autorisées
  • Fludrocortisone
  • Bêta-bloquants ou inhibiteurs calciques non dihydropyridine (vérapamil ou diltiazem)

• Antécédents de certaines interventions chirurgicales bariatriques, notamment :

  • Bypass gastrique Roux-en-Y
  • Détournement biliopancréatique
  • Interventions restrictives (bande abdominale, gastrectomie en manchon) réalisées au cours des 6 derniers mois
• Préoccupation clinique concernant la surconsommation d'alcool, y compris les antécédents documentés récents lors du dépistage et/ou le rapport des participants selon lequel ils consommaient régulièrement plus de 2 verres par jour pour les hommes ou 1 verre par jour pour les femmes.

• Dépistage urinaire positif des drogues, avec des exceptions pour :

  • Médicaments légalement prescrits
  • Positivité pour la marijuana/THC, à condition que le participant s'engage à ne pas en consommer pendant la même période pendant laquelle il s'abstiendra de consommer de l'alcool
• Antécédents d'infection grave ou de maladie fébrile persistante dans les 14 jours suivant le dépistage
• Toute autre maladie, condition ou valeur de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le participant à un risque inacceptable et/ou interférerait avec l'analyse des données de l'étude.
• Allergie/hypersensibilité connue à l'un des composants des formulations du médicament, aux aliments (y compris le soja, les produits laitiers, les arachides, les fruits à coque ou les œufs), au matériel de perfusion IV, aux plastiques, aux adhésifs ou au silicone, aux antécédents de réactions au site de perfusion lors de l'administration IV d'autres médicaments. , ou une allergie/hypersensibilité cliniquement importante en cours, selon le jugement de l'investigateur.
• Inscription simultanée à une autre étude clinique sur tout traitement médicamenteux expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage ou dans les 5 demi-vies d'un agent expérimental, selon la période la plus longue.