Humanmodelle der selektiven Insulinresistenz: Pankreasklemme

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen im Alter von 18–65 Jahren
• Body-Mass-Index von 25,0-45,0 kg/m2
• Kann Englisch und/oder Spanisch in Wort und Schrift verstehen

• Nachweis einer Insulinresistenz, dargestellt durch eines oder alle der folgenden Kriterien:

  • Erfüllung einer der Definitionen der American Diabetes Association für Prädiabetes oder beeinträchtigten Nüchternglukosespiegel (IFG) im vergangenen Jahr und in Screening-Laboren:

    1. Prädiabetes: Hämoglobin A1c 5,7–6,4 %
    2. IFG: Plasmaglukose von 100–125 mg/dl nach 8-stündigem Fasten
• Homöostase-Modell der Insulinresistenz (HOMA-IR)-Score ≥ 2,73
• Nüchternhyperinsulinämie (Nüchterninsulinspiegel ≥ 13 µU/ml) in Screening-Laboren
• Bei Ihnen wurde durch einen Hepatologen oder einen anderen qualifizierten Arzt eine metabolische dysfunktionsassoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) diagnostiziert oder klinisch wurde ein hohes Risiko dafür festgestellt
• Schriftliche Einverständniserklärung (auf Englisch oder Spanisch) und alle vor Ort erforderlichen Genehmigungen (z. B. Gesetz über die Portabilität und Rechenschaftspflicht von Krankenversicherungen), die vom Teilnehmer eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

• Eine Einverständniserklärung kann nicht auf Englisch oder Spanisch abgegeben werden
• Unwilligkeit, während der Klemme nur eine Bettpfanne oder ein Urinal zum Entleeren zu verwenden oder auf die Verwendung mobiler Geräte außerhalb des Notfalls zu verzichten
• Dokumentierter Gewichtsverlust von ≥ 5 % des Ausgangswertes innerhalb der letzten 3 Monate

• Abnormaler Blutdruck (auch während der Behandlung, falls verordnet)

  • Systolischer Blutdruck < 90 mm Hg oder > 160 mm Hg und/oder
  • Diastolischer Blutdruck < 60 mm Hg oder > 100 mm Hg

• Abnormale Ruheherzfrequenz: < 60 oder ≥ 110 Schläge pro Minute

  • Sinusbrady- oder Tachykardien, die vom persönlichen Arzt des Rekruten untersucht und als harmlos eingestuft wurden, können nach Ermessen des PI zugelassen werden
• Abnormales Screening-Elektrokardiogramm (oder, falls vorhanden, innerhalb der letzten 90 Tage durchgeführt)

• Labornachweis von Diabetes mellitus:

  • Hämoglobin A1c ≥ 6,5 % und/oder
  • Nüchternplasmaglukose ≥ 126 mg/dl
• Positives qualitatives β-hCG (humanes Choriongonadotropin, β-Untereinheit) (d. h. Schwangerschaftstest) bei Frauen im gebärfähigen Alter
• Positiver Drogentest im Urin, mit Ausnahme von gesetzlich verschriebenen Medikamenten und/oder Marihuana

• Leberfunktionsstörungen (eine der folgenden)

  • Transaminasen (AST oder ALT) > 3,0 x die Obergrenze des Normalwerts
  • Gesamtbilirubin > 1,25 x Obergrenze des Normalwerts
• Nüchtern-Serumtriglyceride beim Screening ≥ 400 mg/dl
• Abnormale Screening-Serumelektrolyte, die nach der klinischen Beurteilung des PI als potenziell signifikant angesehen werden

• Abnormales großes Blutbild (CBC) (eines der folgenden)

  • Hämoglobin < 10 g/dl oder Hämatokrit < 30 %
  • Thrombozytenzahl < 100.000/µL
• Frauen, die derzeit schwanger sind, gemessen durch Serum- und/oder Urin-β-hCG, oder Frauen, die versuchen, schwanger zu werden
• Frauen, die derzeit stillen

• Vorgeschichte, in der Sie eine der Definitionen der American Diabetes Association für Diabetes mellitus (d. h. manifesten Diabetes) erfüllt haben:

  • Hämoglobin A1c ≥ 6,5 % oder schneller Anstieg der dokumentierten HbA1c-Werte, der klinische Bedenken hinsichtlich eines sich entwickelnden Insulinmangels hervorruft
  • Plasmaglukose ≥ 126 mg/dl nach 8-stündigem Fasten
  • Plasmaglukose von ≥ 200 mg/dl 2 Stunden nach Einnahme einer Glukosemenge von 75 g
  • Zufällige Plasmaglukosewerte ≥ 200 mg/dl, verbunden mit typischen hyperglykämischen Symptomen, diabetischer Ketoazidose oder hyperglykämisch-hyperosmolarem Zustand
• Vorgeschichte von Schwangerschaftsdiabetes mellitus in den letzten 5 Jahren

• Einnahme der meisten Antidiabetika innerhalb der 30 Tage vor dem Screening

  • Ausgeschlossen: Thiazolidindione, Sulfonylharnstoffe, Meglitinide, DPP4-Inhibitoren, GLP-1-Rezeptoragonisten, SGLT2-Inhibitoren, Amylin-Mimetika, Acarbose, Insulin
  • Metformin ist akzeptabel, sofern die Rekruten beim Screening alle Einschlusskriterien erfüllen
• Klinische Bedenken hinsichtlich eines absoluten Insulinmangels (z. B. Typ-1-Diabetes, Pankreaserkrankung)
• Bekannte Diagnosen einer familiären kombinierten Hyperlipidämie oder eines familiären Chylomikronämie-Syndroms

• Einnahme bestimmter lipidsenkender Medikamente innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening-Besuch:

  • Fibrate (z. B. Fenofibrat, Clofibrat, Gemfibrozil)
  • Verschreibungspflichtige Omega-3-Fettsäuren (z. B. Lovaza®, Vascepa®)

• Zum Zeitpunkt des Screenings bekannte, dokumentierte Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen:

  • Pathologie der Bauchspeicheldrüse
  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Achtung: unkomplizierte Hypertonie ist kein Ausschlusskriterium)
  • Chronische Nierenerkrankung, Stadium 3 oder höher (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 60 ml min-1 1,73 m-2), jeglicher Ursache
  • Fortgeschrittene oder schwere Lebererkrankung
  • Gallensteinerkrankung
  • Chronische Viruserkrankung
  • Malabsorptive Zustände (aktiv)
  • Aktive Anfallsleiden (auch mit Antiepileptika kontrollierbar)
  • Psychiatrische Erkrankungen, die zu funktionellen Beeinträchtigungen führen und/oder die Verwendung antidopaminerger Antipsychotika erfordern, die mit einer erheblichen Gewichtszunahme/Stoffwechselstörung einhergehen (z. B. Clozapin, Olanzapin), Monoaminoxidasehemmer, trizyklische Antidepressiva oder Lithium
  • Bekannte Nebennierenerkrankung
  • Venöse thromboembolische Erkrankung (tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) oder jede erforderliche Anwendung einer therapeutischen Antikoagulation
  • Blutungsstörungen, auch aufgrund von Antikoagulation, oder erhebliche Anämie (siehe oben)
  • Aktive Malignität oder hormonell aktive gutartige Neubildung
• Klinische Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos einer Volumenüberlastung, einschließlich aufgrund von Medikamenten und/oder Herz-/Leber-/Nierenproblemen, wie oben aufgeführt
• Klinische Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos einer Hypokaliämie, einschließlich niedriger Kaliumwerte in den Screening-Laboren (d. h. unterhalb der unteren Normgrenze), Einnahme bestimmter Medikamente oder einer der oben aufgeführten Erkrankungen

• Einnahme bestimmter Medikamente aktuell oder innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening:

  • Verschriebene Medikamente, die für eine der Indikationen in der vorstehenden Liste der ausgeschlossenen Erkrankungen verwendet werden, oder deren Einnahme innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening, mit Ausnahme von Zulagen für:
  • Verwendung von Arzneimitteln, die für andere Indikationen als die oben aufgeführten Ausschlussdiagnosen/Zwecke verschrieben werden, z. B. Antiepileptika für Nichtanfallsindikationen, ACEi (Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer) / ARB (Angiotensin-Rezeptor-Blocker) für unkomplizierte Hypertonie statt für kongestive Hypertonie Herzinsuffizienz usw. Beachten Sie wie oben, dass Antidiabetika mit Ausnahme von Metformin innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening ausgeschlossen sind.
  • Schleifendiuretika (Furosemid, Torsemid, Ethacrynsäure)
  • Orale oder parenterale Kortikosteroide (mehr als 5 mg Prednison täglich oder Äquivalent) für mehr als 3 Tage innerhalb der letzten 30 Tage; topische und inhalative Formulierungen sind zulässig
  • Fludrocortison
  • Betablocker oder Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker (Verapamil oder Diltiazem)

• Vorgeschichte bestimmter (bariatrischer) chirurgischer Eingriffe zur Gewichtsreduktion, einschließlich:

  • Roux-en-Y-Magenbypass
  • Biliopankreatische Ablenkung
  • Restriktive Eingriffe (Beckenband, Schlauchmagen), die innerhalb der letzten 6 Monate durchgeführt wurden
• Klinische Bedenken wegen übermäßigem Alkoholkonsum, einschließlich aktueller dokumentierter Anamnese während des Screenings und/oder Teilnehmerbericht über den regelmäßigen Konsum von mehr als 2 Getränken pro Tag bei Männern oder 1 Getränk pro Tag bei Frauen.

• Positiver Drogentest im Urin, mit Ausnahme von:

  • Rechtmäßig verschriebene Medikamente
  • Marihuana/THC-Positivität, vorausgesetzt, der Teilnehmer stimmt zu, es während des gleichen Zeitraums, in dem er auf Alkohol verzichtet, nicht zu konsumieren
• Vorgeschichte einer schweren Infektion oder einer anhaltenden fieberhaften Erkrankung innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening
• Jede andere Krankheit, jeder andere Zustand oder jeder andere Laborwert, der nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko aussetzen und/oder die Analyse der Studiendaten beeinträchtigen würde.
• Bekannte Allergie/Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Arzneimittelformulierung, Nahrungsmittel (einschließlich Soja, Milchprodukte, Erdnüsse, Nüsse oder Eier), IV-Infusionsbesteck, Kunststoffe, Klebstoffe oder Silikon, Vorgeschichte von Reaktionen an der Infusionsstelle bei intravenöser Verabreichung anderer Arzneimittel oder anhaltende klinisch bedeutsame Allergie/Überempfindlichkeit nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie zu einer medikamentösen Prüftherapie innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten eines Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.