Menneskelige modeller for selektiv insulinresistens: Pankreatisk klemme

Inkluderingskriterier:

• Menn og kvinner i alderen 18-65 år
• Kroppsmasseindeks på 25,0-45,0 kg/m2
• Kunne forstå skriftlig og muntlig engelsk og/eller spansk

• Bevis på insulinresistens, representert ved noen eller alle av følgende kriterier:

  • Oppfyller en av American Diabetes Associations definisjoner for prediabetes eller svekket fastende glukose (IFG) i løpet av det foregående året og på screeninglaboratorier:

    1. Prediabetes: Hemoglobin A1c 5,7-6,4 %
    2. IFG: plasmaglukose på 100-125 mg/dL etter 8-timers faste
• Homeostasemodell for insulinresistens (HOMA-IR) poengsum ≥ 2,73
• Fastende hyperinsulinemi (fastende insulinnivå ≥ 13 µU/ml) på screeninglaboratorier
• Diagnostisert med, eller klinisk vurdert å ha høy risiko for, metabolsk dysfunksjon-assosiert steatotisk leversykdom (MASLD) av hepatolog eller annen kvalifisert lege
• Skriftlig informert samtykke (på engelsk eller spansk) og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act) innhentet fra deltakeren før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.

Ekskluderingskriterier:

• Kan ikke gi informert samtykke på engelsk eller spansk
• Uvillighet til å bruke bare bekken eller urinal for å ugyldiggjøre eller avstå fra ikke-oppstått bruk av mobilenheter under klemmen
• Dokumentert vekttap på ≥ 5 % av baseline innen de foregående 3 månedene

• Unormalt blodtrykk (inkludert ved behandling, hvis foreskrevet)

  • Systolisk blodtrykk < 90 mm Hg eller > 160 mm Hg, og/eller
  • Diastolisk blodtrykk < 60 mm Hg eller > 100 mm Hg

• Unormal hvilepuls: < 60 eller ≥ 110 bpm

  • Sinus brady- eller takykardi som er opparbeidet og ansett som godartet av rekruttens personlige lege, kan tillates etter PIs skjønn
• Unormalt screening-elektrokardiogram (eller hvis det er registrert, utført i løpet av de siste 90 dagene)

• Laboratoriebevis på diabetes mellitus:

  • Hemoglobin A1c ≥ 6,5 %, og/eller
  • Fastende plasmaglukose ≥ 126 mg/dL
• Positiv kvalitativ β-hCG (humant koriongonadotropin, β-underenhet) (dvs. graviditetstest) hos kvinner i fertil alder
• Positiv undersøkelse av urinmedisin, bortsett fra lovlig foreskrevne medisiner og/eller marihuana

• Leverfunksjonsavvik (en av følgende)

  • Transaminaser (AST eller ALAT) > 3,0 x øvre normalgrense
  • Total bilirubin > 1,25 x øvre normalgrense
• Fastende serumtriglyserider ved screening ≥ 400 mg/dL
• Unormal screening av serumelektrolytter som anses som potensielt signifikante i henhold til den kliniske vurderingen til PI

• Unormal fullstendig blodtelling (CBC) (noen av følgende)

  • Hemoglobin < 10 g/dL eller hematokrit < 30 %
  • Blodplateantall < 100 000/µL
• Kvinner som for øyeblikket er gravide, målt med serum og/eller urin β-hCG, eller prøver å bli gravide
• Kvinner som for tiden ammer

• Historie om å ha møtt noen av American Diabetes Associations definisjoner av diabetes mellitus (dvs. åpenlys diabetes):

  • Hemoglobin A1c ≥ 6,5 %, eller rask økning i dokumenterte HbA1c-verdier som forårsaker klinisk bekymring for utviklende insulinmangel
  • Plasmaglukose ≥ 126 mg/dL etter 8-timers faste
  • Plasmaglukose på ≥ 200 mg/dL 2 timer etter inntak av en 75 g glukosemengde
  • Tilfeldig plasmaglukose ≥ 200 mg/dL assosiert med typiske hyperglykemiske symptomer, diabetisk ketoacidose eller hyperglykemisk-hyperosmolar tilstand
• Historie med svangerskapsdiabetes mellitus de siste 5 årene

• Bruk av de fleste antidiabetiske medisiner innen 30 dager før screening

  • Ekskludert: tiazolidindioner, sulfonylurea, meglitinider, DPP4-hemmere, GLP-1-reseptoragonister, SGLT2-hemmere, amylinmimetika, akarbose, insulin
  • Metformin er akseptabelt forutsatt at rekrutter oppfyller alle inklusjonskriteriene ved screening
• Klinisk bekymring for absolutt insulinmangel (f.eks. diabetes type 1, bukspyttkjertelsykdom)
• Kjente diagnoser av familiær kombinert hyperlipidemi eller familiært kylomikronemisyndrom

• Bruk av visse lipidsenkende legemidler innen 30 dager før screeningbesøk:

  • Fibrater (f.eks. fenofibrat, klofibrat, gemfibrozil)
  • Reseptbelagte omega-3-fettsyrer (f.eks. Lovaza®, Vascepa®)

• Kjent, dokumentert historie, på tidspunktet for screening, av noen av følgende medisinske tilstander:

  • Pankreas patologi
  • Hjerte- og karsykdommer (NB ukomplisert hypertensjon er ikke utelukkende)
  • Kronisk nyresykdom, stadium 3 eller høyere (estimert glomerulær filtrasjonshastighet < 60 mL min-1 1,73 m-2), uansett årsak
  • Avansert eller alvorlig leversykdom
  • Gallesteinsykdom
  • Kronisk virussykdom
  • Malabsorptive forhold (aktive)
  • Aktiv anfallsforstyrrelse (inkludert kontrollert med antiepileptika)
  • Psykiatriske sykdommer som forårsaker funksjonssvikt og/eller krever bruk av antidopaminerge antipsykotiske legemidler assosiert med betydelig vektøkning/metabolsk dysfunksjon (f.eks. klozapin, olanzapin), monoaminoksidasehemmere, trisykliske antidepressiva eller litium
  • Kjent binyresykdom
  • Venøs tromboembolisk sykdom (dyp venetrombose eller lungeemboli) eller nødvendig bruk av terapeutisk antikoagulasjon
  • Blødningsforstyrrelser, inkludert på grunn av antikoagulasjon, eller betydelig anemi (se ovenfor)
  • Aktiv malignitet, eller hormonelt aktiv godartet neoplasma
• Klinisk bekymring for økt risiko for volumoverbelastning, inkludert på grunn av medisiner og/eller hjerte/lever/nyreproblemer, som oppført ovenfor
• Klinisk bekymring for økt risiko for hypokalemi, inkludert lavt kalium i screeninglaboratorier (dvs. under nedre normalgrense), bruk av visse medisiner eller medisinske tilstander som er oppført ovenfor

• Bruk av visse medisiner for øyeblikket eller innen 30 dager før screening:

  • Forskrevne medisiner brukt for noen av indikasjonene i den foregående listen over ekskluderte tilstander, eller deres bruk innen 30 dager før screening, med unntak av kvoter for:
  • Bruk av legemidler foreskrevet for andre indikasjoner enn de ekskluderende diagnosene/formålene som er oppført ovenfor, f.eks. antiepileptiske legemidler som brukes til indikasjoner uten anfall, ACEi (angiotensin-konverterende enzymhemmer) / ARB (angiotensinreseptorblokker) brukt for ukomplisert hypertensjon i stedet for for kongestivt blodtrykk. hjertesvikt osv. Merk som ovenfor at antidiabetika unntatt metformin innen 30 dager etter screening er ekskludert.
  • Sløyfediuretika (furosemid, torsemid, etakrynsyre)
  • Orale eller parenterale kortikosteroider (med mer enn prednison 5 mg daglig, eller tilsvarende) i mer enn 3 dager i løpet av de foregående 30 dagene; aktuelle og inhalerte formuleringer er tillatt
  • Fludrokortison
  • Betablokkere eller ikke-dihydropyridin kalsiumkanalblokkere (verapamil eller diltiazem)

• Historie om visse vekttap (fedme) kirurgi, inkludert:

  • Roux-en-Y gastrisk bypass
  • Biliopankreatisk avledning
  • Restriktive prosedyrer (lapbånd, ermet gastrektomi) utført i løpet av de siste 6 månedene
• Klinisk bekymring for overforbruk av alkohol, inkludert nylig dokumentert historie under screening og/eller deltakerrapport om regelmessig inntak av mer enn 2 drinker per dag for menn eller 1 drink per dag for kvinner.

• Positiv undersøkelse av urinmedisin, med unntak for:

  • Lovlig foreskrevet medisin
  • Marihuana/THC positivitet, forutsatt at deltakeren godtar å ikke bruke det i samme periode som de vil avstå fra alkohol
• Anamnese med alvorlig infeksjon eller pågående febril sykdom innen 14 dager etter screening
• Enhver annen sykdom, tilstand eller laboratorieverdi som, etter etterforskerens mening, vil sette deltakeren i en uakseptabel risiko og/eller forstyrre analysen av studiedata.
• Kjent allergi/overfølsomhet overfor enhver komponent i legemiddelformuleringene, matvarer (inkludert soya, meieri, peanøtter, trenøtter eller egg), IV-infusjonsutstyr, plast, lim eller silikon, historie med reaksjoner på infusjonsstedet ved IV-administrasjon av andre legemidler , eller pågående klinisk viktig allergi/overfølsomhet som bedømt av utrederen.
• Samtidig innrullering i en annen klinisk studie av en undersøkelsesbehandling innen 30 dager før screening eller innen 5 halveringstider av et undersøkelsesmiddel, avhengig av hva som er lengst.