Menselijke modellen van selectieve insulineresistentie: pancreasklem

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen, leeftijden 18-65 jaar
• Body mass index van 25,0-45,0 kg/m2
• In staat om geschreven en gesproken Engels en/of Spaans te begrijpen

• Bewijs van insulineresistentie, weergegeven door een of meer van de volgende criteria:

  • Voldoen aan een van de definities van de American Diabetes Association voor prediabetes of verminderde nuchtere glucose (IFG) in het voorgaande jaar en op screeningslaboratoria:

    1. Prediabetes: Hemoglobine A1c 5,7-6,4%
    2. IFG: plasmaglucose van 100-125 mg/dl na 8 uur vasten
• Score voor het homeostasemodel van insulineresistentie (HOMA-IR) ≥ 2,73
• Hyperinsulinemie bij nuchtere toestand (nuchtere insulinespiegel ≥ 13 µU/ml) in screeningslaboratoria
• Gediagnosticeerd met, of klinisch beoordeeld als een hoog risico op, metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) door een hepatoloog of een andere gekwalificeerde arts
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming (in het Engels of Spaans) en eventuele lokaal vereiste autorisatie (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act) verkregen van de deelnemer voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.

Uitsluitingscriteria:

• Kan geen geïnformeerde toestemming geven in het Engels of Spaans
• Onwil om alleen een ondersteek of urinoir te gebruiken om te plassen of om niet-dringend gebruik van mobiele apparaten tijdens de klemming achterwege te laten
• Gedocumenteerd gewichtsverlies van ≥ 5% van de uitgangswaarde in de voorgaande 3 maanden

• Abnormale bloeddruk (ook tijdens de behandeling, indien voorgeschreven)

  • Systolische bloeddruk < 90 mm Hg of > 160 mm Hg, en/of
  • Diastolische bloeddruk < 60 mm Hg of > 100 mm Hg

• Abnormale hartslag in rust: < 60 of ≥ 110 bpm

  • Sinus-brady- of tachycardie die door de persoonlijke arts van de rekruut als goedaardig is beschouwd, kan naar goeddunken van de PI worden toegestaan
• Abnormaal screening-elektrocardiogram (of indien geregistreerd, uitgevoerd binnen de afgelopen 90 dagen)

• Laboratoriumbewijs voor diabetes mellitus:

  • Hemoglobine A1c ≥ 6,5%, en/of
  • Nuchtere plasmaglucose ≥ 126 mg/dl
• Positieve kwalitatieve β-hCG (humaan choriongonadotrofine, β-subeenheid) (d.w.z. zwangerschapstest) bij vrouwen die zwanger kunnen worden
• Positieve urinedrugsscreening, behalve voor wettelijk voorgeschreven medicijnen en/of marihuana

• Leverfunctieafwijkingen (een van de volgende)

  • Transaminasen (AST of ALT) > 3,0 x de bovengrens van normaal
  • Totaal bilirubine > 1,25 x de bovengrens van normaal
• Nuchtere serumtriglyceriden bij screening ≥ 400 mg/dl
• Abnormale screening van serumelektrolyten die volgens het klinische oordeel van de PI als potentieel significant worden beschouwd

• Abnormaal compleet bloedbeeld (CBC) (een van de volgende)

  • Hemoglobine < 10 g/dl of hematocriet < 30%
  • Aantal bloedplaatjes < 100.000/μl
• Vrouwen die momenteel zwanger zijn, gemeten aan de hand van serum- en/of urine-β-hCG, of die proberen zwanger te worden
• Vrouwen die momenteel borstvoeding geven

• Geschiedenis van het voldoen aan een van de definities van diabetes mellitus van de American Diabetes Association (dwz openlijke diabetes):

  • Hemoglobine A1c ≥ 6,5%, of snelle stijging van gedocumenteerde HbA1c-waarden, waardoor klinische bezorgdheid ontstaat over een zich verder ontwikkelend insulinetekort
  • Plasmaglucose ≥ 126 mg/dl na 8 uur vasten
  • Plasmaglucose van ≥ 200 mg/dl 2 uur na inname van een dosis glucose van 75 g
  • Willekeurige plasmaglucose ≥ 200 mg/dl geassocieerd met typische hyperglykemische symptomen, diabetische ketoacidose of hyperglykemische-hyperosmolaire toestand
• Geschiedenis van zwangerschapsdiabetes mellitus in de afgelopen 5 jaar

• Gebruik van de meeste antidiabetica binnen de 30 dagen voorafgaand aan de screening

  • Uitgesloten: thiazolidinedionen, sulfonylureumderivaten, meglitiniden, DPP4-remmers, GLP-1-receptoragonisten, SGLT2-remmers, amyline-mimetica, acarbose, insuline
  • Metformine is aanvaardbaar op voorwaarde dat de rekruten bij de screening aan alle inclusiecriteria voldoen
• Klinische zorg voor een absoluut insulinetekort (bijv. diabetes type 1, pancreasziekte)
• Bekende diagnoses van familiale gecombineerde hyperlipidemie of familiaal chylomicronemiesyndroom

• Gebruik van bepaalde lipidenverlagende medicijnen binnen 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek:

  • Fibraten (bijv. fenofibraat, clofibraat, gemfibrozil)
  • Omega-3-vetzuren op receptsterkte (bijv. Lovaza®, Vascepa®)

• Bekende, gedocumenteerde geschiedenis, op het moment van screening, van een van de volgende medische aandoeningen:

  • Pathologie van de pancreas
  • Hart- en vaatziekten (NB: ongecompliceerde hypertensie is niet uitsluitend)
  • Chronische nierziekte, stadium 3 of hoger (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 ml min-1 1,73 m-2), ongeacht de oorzaak
  • Gevorderde of ernstige leverziekte
  • Galsteenziekte
  • Chronische virale ziekte
  • Malabsorptieve aandoeningen (actief)
  • Actieve epilepsiestoornis (waaronder onder controle met anti-epileptica)
  • Psychische ziekten die functionele beperkingen veroorzaken en/of het gebruik vereisen van anti-dopaminerge antipsychotica geassocieerd met significante gewichtstoename/metabolische disfunctie (bijv. clozapine, olanzapine), monoamineoxidaseremmers, tricyclische antidepressiva of lithium
  • Bekende bijnierziekte
  • Veneuze trombo-embolische ziekte (diepe veneuze trombose of longembolie) of het vereiste gebruik van therapeutische antistollingsmiddelen
  • Bloedingsstoornissen, inclusief als gevolg van antistolling, of significante bloedarmoede (zie hierboven)
  • Actieve maligniteit of hormonaal actief goedaardig neoplasma
• Klinische bezorgdheid over een verhoogd risico op volumeoverbelasting, onder meer als gevolg van medicijnen en/of hart-/lever-/nierproblemen, zoals hierboven vermeld
• Klinische zorg voor een verhoogd risico op hypokaliëmie, waaronder een laag kaliumgehalte in screeningslaboratoria (dat wil zeggen onder de ondergrens van normaal), gebruik van bepaalde medicijnen of andere medische aandoeningen die hierboven zijn vermeld

• Gebruik van bepaalde medicijnen momenteel of binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening:

  • Voorgeschreven medicijnen die worden gebruikt voor een van de indicaties in de voorgaande lijst met uitgesloten aandoeningen, of het gebruik ervan binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening, met uitzondering van vergoedingen voor:
  • Gebruik van geneesmiddelen die zijn voorgeschreven voor andere indicaties dan de hierboven genoemde uitsluitingsdiagnoses/doeleinden, bijvoorbeeld anti-epileptica die worden gebruikt voor niet-convulsieve indicaties, ACEi (angiotensine-converting enzyme-remmer)/ARB (angiotensine-receptorblokker) gebruikt voor ongecompliceerde hypertensie in plaats van voor congestie hartfalen, enz. Houd er rekening mee dat, net als hierboven, antidiabetica behalve metformine binnen 30 dagen na screening uitgesloten zijn.
  • Lisdiuretica (furosemide, torsemide, ethacrynzuur)
  • Orale of parenterale corticosteroïden (meer dan 5 mg prednison per dag, of gelijkwaardig) gedurende meer dan 3 dagen in de voorgaande 30 dagen; Topische en geïnhaleerde formuleringen zijn toegestaan
  • Fludrocortison
  • Bètablokkers of niet-dihydropyridine calciumantagonisten (verapamil of diltiazem)

• Geschiedenis van bepaalde gewichtsverlieschirurgie (bariatrische chirurgie), waaronder:

  • Roux-en-Y maagbypass
  • Biliopancreatische afleiding
  • Restrictieve ingrepen (schootband, gastrectomie van de mouw) uitgevoerd in de afgelopen 6 maanden
• Klinische bezorgdheid over overmatig alcoholgebruik, inclusief recente gedocumenteerde geschiedenis tijdens screening en/of een rapport van deelnemers over het regelmatig consumeren van meer dan 2 drankjes per dag voor mannen of 1 drankje per dag voor vrouwen.

• Positieve urinedrugscreening, met uitzonderingen voor:

  • Rechtmatig voorgeschreven medicijnen
  • Marihuana/THC-positiviteit, op voorwaarde dat de deelnemer ermee instemt het niet te gebruiken gedurende dezelfde periode waarin hij zich onthoudt van alcohol
• Voorgeschiedenis van ernstige infectie of aanhoudende koortsziekte binnen 14 dagen na screening
• Elke andere ziekte, aandoening of laboratoriumwaarde die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer een onaanvaardbaar risico zou opleveren en/of de analyse van onderzoeksgegevens zou verstoren.
• Bekende allergie/overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de geneesmiddelformuleringen, voedingsmiddelen (waaronder soja, zuivel, pinda's, noten of eieren), IV-infuusapparatuur, plastic, lijm of siliconen, voorgeschiedenis van reacties op de infusieplaats bij IV-toediening van andere geneesmiddelen of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek van een experimentele medicamenteuze behandeling binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening of binnen 5 halfwaardetijden van een onderzoeksmiddel, afhankelijk van welke van beide langer is.