Menneskelige modeller af selektiv insulinresistens: Bugspytkirtelklemme

Inklusionskriterier:

• Mænd og kvinder i alderen 18-65 år
• Body mass index på 25,0-45,0 kg/m2
• Kan forstå engelsk og/eller spansk i skrift og tale

• Bevis for insulinresistens, repræsenteret ved et eller alle af følgende kriterier:

  • Opfyldelse af en af ​​American Diabetes Associations definitioner for prædiabetes eller svækket fastende glukose (IFG) inden for det foregående år og på screeningslaboratorier:

    1. Prædiabetes: Hæmoglobin A1c 5,7-6,4 %
    2. IFG: plasmaglucose på 100-125 mg/dL efter 8 timers faste
• Homøostasemodel for insulinresistens (HOMA-IR) score ≥ 2,73
• Fastende hyperinsulinemi (fastende insulinniveau ≥ 13 µU/mL) på screeningslaboratorier
• Diagnosticeret med, eller klinisk vurderet til at have høj risiko for, metabolisk dysfunktion-associeret steatotisk leversygdom (MASLD) af hepatolog eller anden kvalificeret læge
• Skriftligt informeret samtykke (på engelsk eller spansk) og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act) indhentet fra deltageren forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.

Ekskluderingskriterier:

• Ude af stand til at give informeret samtykke på engelsk eller spansk
• Manglende vilje til kun at bruge bundpan eller urinal for at annullere eller undlade at bruge mobilenheder, der ikke opstår under klemmen
• Dokumenteret vægttab på ≥ 5 % af baseline inden for de foregående 3 måneder

• Unormalt blodtryk (inklusive ved behandling, hvis ordineret)

  • Systolisk blodtryk < 90 mm Hg eller > 160 mm Hg, og/eller
  • Diastolisk blodtryk < 60 mm Hg eller > 100 mm Hg

• Unormal hvilepuls: < 60 eller ≥ 110 slag/min

  • Sinus brady- eller takykardi, der er blevet oparbejdet og betragtet som godartet af rekruttens personlige læge, kan tillades efter PI's skøn
• Unormalt screening-elektrokardiogram (eller, hvis det er registreret, udført inden for de foregående 90 dage)

• Laboratoriebevis for diabetes mellitus:

  • Hæmoglobin A1c ≥ 6,5 %, og/eller
  • Fastende plasmaglukose ≥ 126 mg/dL
• Positiv kvalitativ β-hCG (humant choriongonadotropin, β-underenhed) (dvs. graviditetstest) hos kvinder i den fødedygtige alder
• Positiv urinmedicinsk screening, undtagen lovligt ordineret medicin og/eller marihuana

• Leverfunktionsabnormiteter (en af ​​følgende)

  • Transaminaser (AST eller ALAT) > 3,0 x den øvre normalgrænse
  • Total bilirubin > 1,25 x den øvre normalgrænse
• Fastende serumtriglycerider ved screening ≥ 400 mg/dL
• Unormal screening af serumelektrolytter, der anses for potentielt signifikante i henhold til den kliniske vurdering af PI

• Unormalt komplet blodtal (CBC) (enhver af følgende)

  • Hæmoglobin < 10 g/dL eller hæmatokrit < 30 %
  • Blodpladeantal < 100.000/µL
• Kvinder, der i øjeblikket er gravide, målt ved serum og/eller urin β-hCG, eller prøver at blive gravide
• Kvinder, der i øjeblikket ammer

• Historie om at have opfyldt nogen af ​​American Diabetes Associations definitioner af diabetes mellitus (dvs. åbenlys diabetes):

  • Hæmoglobin A1c ≥ 6,5 % eller hurtig stigning i dokumenterede HbA1c-værdier, der forårsager klinisk bekymring for udviklende insulinmangel
  • Plasmaglukose ≥ 126 mg/dL efter 8-timers faste
  • Plasmaglukose på ≥ 200 mg/dL 2 timer efter indtagelse af en glukosebelastning på 75 g
  • Tilfældig plasmaglukose ≥ 200 mg/dL forbundet med typiske hyperglykæmiske symptomer, diabetisk ketoacidose eller hyperglykæmisk-hyperosmolær tilstand
• Anamnese med svangerskabsdiabetes mellitus inden for de seneste 5 år

• Brug af de fleste antidiabetiske medicin inden for 30 dage før screening

  • Udelukket: thiazolidindioner, sulfonylurinstoffer, meglitinider, DPP4-hæmmere, GLP-1-receptoragonister, SGLT2-hæmmere, amylinmimetika, acarbose, insulin
  • Metformin er acceptabelt, forudsat at rekrutter opfylder alle inklusionskriterierne ved screeningen
• Klinisk bekymring for absolut insulinmangel (f.eks. type 1-diabetes, bugspytkirtelsygdom)
• Kendte diagnoser af familiær kombineret hyperlipidæmi eller familiært chylomikronæmisyndrom

• Brug af visse lipidsænkende lægemidler inden for 30 dage før screeningsbesøg:

  • Fibrater (f.eks. fenofibrat, clofibrat, gemfibrozil)
  • Receptpligtige omega-3 fedtsyrer (f.eks. Lovaza®, Vascepa®)

• Kendt, dokumenteret historie, på tidspunktet for screening, af en af ​​følgende medicinske tilstande:

  • Pancreas patologi
  • Hjerte-kar-sygdomme (NB, ukompliceret hypertension er ikke udelukkende)
  • Kronisk nyresygdom, trin 3 eller højere (estimeret glomerulær filtrationshastighed < 60 mL min-1 1,73 m-2), uanset årsag
  • Avanceret eller alvorlig leversygdom
  • Galdestenssygdom
  • Kronisk viral sygdom
  • Malabsorptive tilstande (aktive)
  • Aktiv anfaldsforstyrrelse (inklusive kontrolleret med antiepileptika)
  • Psykiatriske sygdomme, der forårsager funktionsnedsættelse og/eller kræver brug af antidopaminerge antipsykotiske lægemidler forbundet med betydelig vægtøgning/metabolisk dysfunktion (f.eks. clozapin, olanzapin), monoaminoxidasehæmmere, tricykliske antidepressiva eller lithium
  • Kendt binyresygdom
  • Venøs tromboembolisk sygdom (dyb venetrombose eller lungeemboli) eller enhver påkrævet brug af terapeutisk antikoagulering
  • Blødningsforstyrrelser, herunder på grund af antikoagulering eller betydelig anæmi (se ovenfor)
  • Aktiv malignitet eller hormonelt aktiv godartet neoplasma
• Klinisk bekymring for øget risiko for volumenoverbelastning, herunder på grund af medicin og/eller hjerte/lever/nyreproblemer, som anført ovenfor
• Klinisk bekymring for øget risiko for hypokaliæmi, herunder lavt kaliumindhold i screeningslaboratorier (dvs. under nedre normalgrænse), brug af visse lægemidler eller medicinske tilstande anført ovenfor

• Brug af visse lægemidler i øjeblikket eller inden for 30 dage før screening:

  • Ordinerede lægemidler, der anvendes til enhver af indikationerne i den foregående liste over udelukkede tilstande, eller deres anvendelse inden for 30 dage før screening, undtagen kvoter for:
  • Brug af lægemidler ordineret til andre indikationer end de udelukkende diagnoser/formål anført ovenfor, f.eks. antiepileptiske lægemidler til ikke-anfaldsindikationer, ACEi (angiotensin-konverterende enzymhæmmer) / ARB (angiotensinreceptorblokker) brugt til ukompliceret hypertension snarere end til kongestivt blodtryk. hjertesvigt osv. Bemærk som ovenfor, at antidiabetika undtagen metformin inden for 30 dage efter screening er udelukket.
  • Loop-diuretika (furosemid, torsemid, etacrynsyre)
  • Orale eller parenterale kortikosteroider (ved mere end prednison 5 mg dagligt eller tilsvarende) i mere end 3 dage inden for de foregående 30 dage; topiske og inhalerede formuleringer er tilladt
  • Fludrocortison
  • Betablokkere eller non-dihydropyridin calciumkanalblokkere (verapamil eller diltiazem)

• Anamnese med visse vægttabsoperationer (fedme), herunder:

  • Roux-en-Y gastrisk bypass
  • Biliopancreatisk afledning
  • Restriktive procedurer (skødebånd, ærmegatrektomi) udført inden for de seneste 6 måneder
• Klinisk bekymring for overforbrug af alkohol, herunder nylig dokumenteret historie under screening og/eller deltagerrapport om regelmæssigt at indtage mere end 2 drinks om dagen for mænd eller 1 drink om dagen for kvinder.

• Positiv urinmedicinsk screening med undtagelser for:

  • Lovligt ordineret medicin
  • Marihuana/THC positivitet, forudsat at deltageren accepterer ikke at bruge det i samme periode, som de vil afholde sig fra alkohol
• Anamnese med alvorlig infektion eller igangværende febril sygdom inden for 14 dage efter screening
• Enhver anden sygdom, tilstand eller laboratorieværdi, som efter investigatorens mening ville sætte deltageren i en uacceptabel risiko og/eller forstyrre analysen af ​​undersøgelsesdata.
• Kendt allergi/overfølsomhed over for enhver komponent i lægemidlets formuleringer, fødevarer (inklusive soja, mejeriprodukter, jordnødder, trænødder eller æg), IV-infusionsudstyr, plastik, klæbemiddel eller silikone, historie med reaktioner på infusionsstedet ved intravenøs administration af anden medicin eller vedvarende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed som vurderet af investigator.
• Samtidig optagelse i en anden klinisk undersøgelse af enhver afprøvende lægemiddelbehandling inden for 30 dage før screening eller inden for 5 halveringstider af et forsøgsmiddel, alt efter hvad der er længst.