Modelos humanos de resistencia selectiva a la insulina: pinza pancreática

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres, de 18 a 65 años.
• Índice de masa corporal de 25,0-45,0 kilos/m2
• Capaz de comprender inglés y/o español escrito y hablado.

• Evidencia de resistencia a la insulina, representada por cualquiera o todos los siguientes criterios:

  • Cumplir con cualquiera de las definiciones de prediabetes o glucosa alterada en ayunas (GAA) de la Asociación Estadounidense de Diabetes durante el año anterior y en los laboratorios de detección:

    1. Prediabetes: Hemoglobina A1c 5,7-6,4%
    2. GAA: glucosa plasmática de 100-125 mg/dL después de ayuno de 8 h
• Puntuación del modelo de homeostasis de resistencia a la insulina (HOMA-IR) ≥ 2,73
• Hiperinsulinemia en ayunas (nivel de insulina en ayunas ≥ 13 µU/mL) en laboratorios de detección
• Diagnosticado o clínicamente considerado como de alto riesgo de enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica (MASLD) por un hepatólogo u otro médico calificado.
• Consentimiento informado por escrito (en inglés o español) y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Responsabilidad y Portabilidad del Seguro Médico) obtenida del participante antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.

Criterios de exclusión:

• No se puede proporcionar consentimiento informado en inglés o español
• Falta de voluntad para usar solo cuñas o urinarios para orinar o abstenerse del uso de dispositivos móviles que no sean de emergencia durante la pinza
• Pérdida de peso documentada de ≥ 5 % del valor inicial en los 3 meses anteriores

• Presión arterial anormal (incluso durante el tratamiento, si se prescribe)

  • Presión arterial sistólica < 90 mm Hg o > 160 mm Hg, y/o
  • Presión arterial diastólica < 60 mm Hg o > 100 mm Hg

• Frecuencia cardíaca anormal en reposo: < 60 o ≥ 110 lpm

  • La bradicardia o taquicardia sinusal que haya sido analizada y considerada benigna por el médico personal del recluta puede permitirse, a discreción del IP.
• Electrocardiograma de detección anormal (o, si está registrado, realizado dentro de los 90 días anteriores)

• Evidencia de laboratorio de diabetes mellitus:

  • Hemoglobina A1c ≥ 6,5%, y/o
  • Glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dL
• β-hCG cualitativa positiva (gonadotropina coriónica humana, subunidad β) (es decir, prueba de embarazo) en mujeres en edad fértil
• Prueba de detección de drogas en orina positiva, excepto medicamentos recetados legalmente y/o marihuana.

• Anomalías de la función hepática (cualquiera de las siguientes)

  • Transaminasas (AST o ALT) > 3,0 x el límite superior normal
  • Bilirrubina total > 1,25 x el límite superior normal
• Triglicéridos séricos en ayunas en el momento del cribado ≥ 400 mg/dL
• Electrolitos séricos de detección anormales que se consideran potencialmente significativos según el criterio clínico del IP

• Conteo sanguíneo completo (CBC) anormal (cualquiera de los siguientes)

  • Hemoglobina < 10 g/dL o hematocrito < 30%
  • Recuento de plaquetas < 100.000/μL
• Mujeres actualmente embarazadas, medidas mediante β-hCG en suero y/u orina, o que intentan quedar embarazadas
• Mujeres actualmente amamantando

• Antecedentes de haber cumplido cualquiera de las definiciones de diabetes mellitus de la Asociación Estadounidense de Diabetes (es decir, diabetes manifiesta):

  • Hemoglobina A1c ≥ 6,5%, o aumento rápido en los valores documentados de HbA1c que causan preocupación clínica por la evolución de una deficiencia de insulina
  • Glucosa plasmática ≥ 126 mg/dL después de ayuno de 8 h
  • Glucosa plasmática ≥ 200 mg/dl a las 2 h después de la ingestión de una carga de glucosa de 75 g
  • Glucosa plasmática aleatoria ≥ 200 mg/dL asociada con síntomas típicos de hiperglucemia, cetoacidosis diabética o estado hiperglucémico-hiperosmolar
• Historia de diabetes mellitus gestacional en los últimos 5 años.

• Uso de la mayoría de los medicamentos antidiabéticos dentro de los 30 días previos al cribado.

  • Excluidos: tiazolidinedionas, sulfonilureas, meglitinidas, inhibidores de DPP4, agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de SGLT2, miméticos de amilina, acarbosa, insulina
  • La metformina es aceptable siempre que los reclutas cumplan con todos los criterios de inclusión en el momento de la selección.
• Preocupación clínica por la deficiencia absoluta de insulina (p. ej., diabetes tipo 1, enfermedad pancreática)
• Diagnósticos conocidos de hiperlipidemia familiar combinada o síndrome de quilomicronemia familiar

• Uso de ciertos medicamentos hipolipemiantes dentro de los 30 días anteriores a la visita de selección:

  • Fibratos (por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozilo)
  • Ácidos grasos omega-3 de venta con receta (p. ej., Lovaza®, Vascepa®)

• Historial conocido y documentado, en el momento de la evaluación, de cualquiera de las siguientes condiciones médicas:

  • patología pancreática
  • Enfermedades cardiovasculares (N.B. la hipertensión no complicada no es excluyente)
  • Enfermedad renal crónica, estadio 3 o superior (tasa de filtración glomerular estimada < 60 ml min-1 1,73 m-2), de cualquier causa
  • Enfermedad hepática avanzada o grave.
  • Enfermedad de cálculos biliares
  • Enfermedad viral crónica
  • Condiciones de malabsorción (activas)
  • Trastorno convulsivo activo (incluido el controlado con fármacos antiepilépticos)
  • Enfermedades psiquiátricas que causan deterioro funcional y/o que requieren el uso de fármacos antipsicóticos antidopaminérgicos asociados con un aumento de peso significativo/disfunción metabólica (p. ej., clozapina, olanzapina), inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos o litio.
  • Enfermedad suprarrenal conocida
  • Enfermedad tromboembólica venosa (trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) o cualquier uso requerido de anticoagulación terapéutica.
  • Trastornos hemorrágicos, incluso debidos a anticoagulación o anemia significativa (ver arriba)
  • Malignidad activa o neoplasia benigna hormonalmente activa
• Preocupación clínica por un mayor riesgo de sobrecarga de volumen, incluso debido a medicamentos y/o problemas cardíacos, hepáticos o renales, como se enumeran anteriormente
• Preocupación clínica por un mayor riesgo de hipopotasemia, incluido un nivel bajo de potasio en los laboratorios de detección (es decir, por debajo del límite inferior normal), el uso de ciertos medicamentos o cualquier condición médica mencionada anteriormente.

• Uso de ciertos medicamentos actualmente o dentro de los 30 días anteriores a la evaluación:

  • Medicamentos recetados utilizados para cualquiera de las indicaciones de la lista anterior de condiciones excluidas, o su uso dentro de los 30 días anteriores al examen de detección, excepto asignaciones para:
  • Uso de medicamentos recetados para indicaciones distintas a los diagnósticos/fines excluyentes enumerados anteriormente, por ejemplo, medicamentos antiepilépticos utilizados para indicaciones no convulsivas, IECA (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina)/BRA (bloqueador de los receptores de angiotensina) utilizados para la hipertensión no complicada en lugar de para la congestiva. insuficiencia cardíaca, etc. Tenga en cuenta, como se indicó anteriormente, que los medicamentos antidiabéticos, excepto la metformina, dentro de los 30 días posteriores a la detección están excluidos.
  • Diuréticos de asa (furosemida, torsemida, ácido etacrínico)
  • Corticosteroides orales o parenterales (más de 5 mg diarios de prednisona o equivalente) durante más de 3 días dentro de los 30 días anteriores; Se permiten formulaciones tópicas e inhaladas.
  • fludrocortisona
  • Bloqueadores beta o bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos (verapamilo o diltiazem)

• Antecedentes de cierta cirugía para bajar de peso (bariátrica), que incluye:

  • Bypass gástrico en Y de Roux
  • Desviación biliopancreática
  • Procedimientos restrictivos (banda de regazo, gastrectomía en manga) realizados en los últimos 6 meses
• Preocupación clínica por el uso excesivo de alcohol, incluido el historial documentado reciente durante la evaluación y/o el informe del participante de consumir regularmente más de 2 bebidas por día para los hombres o 1 bebida por día para las mujeres.

• Prueba de drogas en orina positiva, con excepciones para:

  • Medicamentos recetados legalmente
  • Positividad de marihuana/THC, siempre que el participante se comprometa a no consumirla durante el mismo periodo que se abstendrá de alcohol.
• Historial de infección grave o enfermedad febril en curso dentro de los 14 días posteriores a la evaluación
• Cualquier otra enfermedad, condición o valor de laboratorio que, a juicio del investigador, colocaría al participante en un riesgo inaceptable y/o interferiría con el análisis de los datos del estudio.
• Alergia/hipersensibilidad conocida a cualquier componente de las formulaciones del medicamento, alimentos (incluidos soja, lácteos, maní, nueces o huevo), equipo de infusión intravenosa, plásticos, adhesivos o silicona, antecedentes de reacciones en el lugar de la infusión con la administración intravenosa de otros medicamentos. , o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso a juicio del investigador.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico de cualquier terapia con medicamentos en investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección o dentro de las 5 vidas medias de un agente en investigación, lo que sea más largo.