Modelli umani di resistenza insulinica selettiva: morsetto pancreatico

Criteri di inclusione:

• Uomini e donne, età 18-65 anni
• Indice di massa corporea di 25,0-45,0 kg/m2
• In grado di comprendere l'inglese e/o lo spagnolo scritto e parlato

• Prova di resistenza all'insulina, rappresentata da uno o tutti i seguenti criteri:

  • Soddisfare una delle definizioni dell'American Diabetes Association per prediabete o alterazione della glicemia a digiuno (IFG) nell'anno precedente e nei laboratori di screening:

    1. Prediabete: emoglobina A1c 5,7-6,4%
    2. IFG: glicemia plasmatica di 100-125 mg/dL dopo 8 ore di digiuno
• Punteggio del modello omeostatico della resistenza all'insulina (HOMA-IR) ≥ 2,73
• Iperinsulinemia a digiuno (livello di insulina a digiuno ≥ 13 µU/mL) nei laboratori di screening
• Diagnosi o valutazione clinica ad alto rischio di malattia epatica steatotica associata a disfunzione metabolica (MASLD) da parte di un epatologo o altro medico qualificato
• Consenso informato scritto (in inglese o spagnolo) e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, legge sulla portabilità e responsabilità dell'assicurazione sanitaria) ottenuta dal partecipante prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.

Criteri di esclusione:

• Impossibile fornire il consenso informato in inglese o spagnolo
• Riluttanza a utilizzare solo la padella o l'orinatoio per urinare o ad astenersi dall'uso di dispositivi mobili non urgenti durante l'intervento
• Perdita di peso documentata ≥ 5% del basale nei 3 mesi precedenti

• Pressione sanguigna anormale (anche durante il trattamento, se prescritto)

  • Pressione arteriosa sistolica < 90 mm Hg o > 160 mm Hg e/o
  • Pressione arteriosa diastolica < 60 mm Hg o > 100 mm Hg

• Frequenza cardiaca a riposo anormale: < 60 o ≥ 110 bpm

  • La bradicardia o tachicardia sinusale che è stata analizzata e considerata benigna dal medico personale della recluta può essere consentita a discrezione del PI
• Elettrocardiogramma di screening anomalo (o, se in archivio, eseguito nei 90 giorni precedenti)

• Evidenze di laboratorio del diabete mellito:

  • Emoglobina A1c ≥ 6,5% e/o
  • Glicemia plasmatica a digiuno ≥ 126 mg/dl
• Positività qualitativa β-hCG (gonadotropina corionica umana, subunità β) (ovvero test di gravidanza) nelle donne in età fertile
• Screening antidroga positivo nelle urine, ad eccezione dei farmaci prescritti legalmente e/o della marijuana

• Anomalie della funzionalità epatica (uno dei seguenti)

  • Transaminasi (AST o ALT) > 3,0 volte il limite superiore della norma
  • Bilirubina totale > 1,25 volte il limite superiore della norma
• Trigliceridi sierici a digiuno allo screening ≥ 400 mg/dl
• Screening anomalo degli elettroliti sierici considerati potenzialmente significativi secondo il giudizio clinico del PI

• Emocromo completo anormale (CBC) (uno dei seguenti)

  • Emoglobina < 10 g/dL o ematocrito < 30%
  • Conta piastrinica < 100.000/μL
• Donne attualmente incinte, misurate mediante β-hCG nel siero e/o nelle urine, o che stanno cercando di iniziare una gravidanza
• Donne che attualmente allattano

• Storia di aver soddisfatto una qualsiasi delle definizioni di diabete mellito dell'American Diabetes Association (cioè diabete palese):

  • Emoglobina A1c ≥ 6,5% o rapido aumento dei valori documentati di HbA1c che causa preoccupazione clinica per l'evoluzione della carenza di insulina
  • Glicemia plasmatica ≥ 126 mg/dl dopo 8 ore di digiuno
  • Glicemia plasmatica ≥ 200 mg/dl a 2 ore dopo l'ingestione di un carico di glucosio di 75 g
  • Glicemia plasmatica casuale ≥ 200 mg/dl associata a tipici sintomi iperglicemici, chetoacidosi diabetica o stato iperglicemico-iperosmolare
• Storia di diabete mellito gestazionale negli ultimi 5 anni

• Uso della maggior parte dei farmaci antidiabetici nei 30 giorni precedenti lo screening

  • Esclusi: tiazolidinedioni, sulfaniluree, meglitinidi, inibitori della DPP4, agonisti del recettore GLP-1, inibitori SGLT2, amilin-mimetici, acarbosio, insulina
  • La metformina è accettabile a condizione che le reclute soddisfino tutti i criteri di inclusione allo screening
• Preoccupazione clinica per carenza assoluta di insulina (ad es. diabete di tipo 1, malattia pancreatica)
• Diagnosi note di iperlipidemia familiare combinata o sindrome da chilomicronemia familiare

• Uso di alcuni farmaci ipolipemizzanti nei 30 giorni precedenti la visita di screening:

  • Fibrati (ad esempio fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil)
  • Acidi grassi omega-3 resistenti alla prescrizione (ad es. Lovaza®, Vascepa®)

• Anamnesi nota e documentata, al momento dello screening, di una qualsiasi delle seguenti condizioni mediche:

  • Patologia pancreatica
  • Malattie cardiovascolari (N.B. l'ipertensione non complicata non è escludente)
  • Malattia renale cronica, Stadio 3 o superiore (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml min-1 1,73 m-2), di qualsiasi causa
  • Malattia epatica avanzata o grave
  • Malattia dei calcoli biliari
  • Malattia virale cronica
  • Condizioni di malassorbimento (attivo)
  • Disturbo convulsivo attivo (incluso quello controllato con farmaci antiepilettici)
  • Malattie psichiatriche che causano compromissione funzionale e/o che richiedono l'uso di farmaci antipsicotici antidopaminergici associati a significativo aumento di peso/disfunzione metabolica (ad es. clozapina, olanzapina), inibitori della monoaminossidasi, antidepressivi triciclici o litio
  • Malattia surrenale nota
  • Malattia tromboembolica venosa (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) o qualsiasi uso richiesto di anticoagulanti terapeutici
  • Disturbi emorragici, anche dovuti ad anticoagulazione, o anemia significativa (vedi sopra)
  • Neoplasia maligna attiva o neoplasia benigna ormonalmente attiva
• Preoccupazione clinica per un aumento del rischio di sovraccarico di volume, anche dovuto a farmaci e/o problemi cardiaci/fegati/renali, come sopra elencato
• Preoccupazione clinica per un aumento del rischio di ipokaliemia, incluso un basso livello di potassio nei laboratori di screening (cioè al di sotto del limite inferiore della norma), l'uso di alcuni farmaci o qualsiasi condizione medica sopra elencata

• Uso di alcuni farmaci attualmente o entro 30 giorni prima dello screening:

  • Farmaci prescritti utilizzati per una qualsiasi delle indicazioni nell'elenco precedente delle condizioni escluse o il loro utilizzo entro 30 giorni prima dello screening, ad eccezione delle indennità per:
  • Uso di farmaci prescritti per indicazioni diverse dalle diagnosi/scopi esclusivi sopra elencati, ad esempio, farmaci antiepilettici utilizzati per indicazioni diverse dalle convulsioni, ACEi (inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina)/ARB (bloccanti del recettore dell'angiotensina) utilizzati per l'ipertensione non complicata piuttosto che per la congestione insufficienza cardiaca, ecc. Si noti, come sopra, che sono esclusi i farmaci antidiabetici eccetto la metformina entro 30 giorni dallo screening.
  • Diuretici dell'ansa (furosemide, torsemide, acido etacrinico)
  • Corticosteroidi orali o parenterali (a una dose superiore a prednisone 5 mg al giorno o equivalente) per più di 3 giorni nei 30 giorni precedenti; sono consentite formulazioni topiche e inalatorie
  • Fludrocortisone
  • Beta-bloccanti o calcio-antagonisti non diidropiridinici (verapamil o diltiazem)

• Anamnesi di alcuni interventi chirurgici per la perdita di peso (bariatrici), tra cui:

  • Bypass gastrico Roux-en-Y
  • Diversione biliopancreatica
  • Procedure restrittive (fascia addominale, gastrectomia a manica) eseguite negli ultimi 6 mesi
• Preoccupazione clinica per abuso di alcol, inclusa storia recente documentata durante lo screening e/o segnalazione dei partecipanti di consumo regolare di più di 2 drink al giorno per i maschi o 1 drink al giorno per le donne.

• Screening antidroga positivo nelle urine, con eccezioni per:

  • Farmaci prescritti legalmente
  • Positività alla marijuana/THC, a condizione che il partecipante accetti di non usarla durante lo stesso periodo in cui si asterrà dall'alcol
• Storia di infezione grave o malattia febbrile in corso entro 14 giorni dallo screening
• Qualsiasi altra malattia, condizione o valore di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbe il partecipante a un rischio inaccettabile e/o interferirebbe con l'analisi dei dati dello studio.
• Allergia/ipersensibilità nota a qualsiasi componente delle formulazioni del medicinale, alimenti (inclusi soia, latticini, arachidi, frutta a guscio o uova), apparecchiature per infusione endovenosa, plastica, adesivi o silicone, storia di reazioni nel sito di infusione con somministrazione endovenosa di altri medicinali o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, a giudizio dello sperimentatore.
• Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico su qualsiasi terapia farmacologica sperimentale entro 30 giorni prima dello screening o entro 5 emivite di un agente sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.